TurboMice™技术应用——核酸药物研发
随着分子生物学技术的不断发展,基因突变与疾病的关系得到了越来越深入的认识,核酸药物也因其在疾病诊断和治疗方面的巨大应用潜力而备受关注。核酸是DNA和RNA的总称,其中DNA是储存、复制和传递遗传信息的物质基础,RNA则在蛋白质合成中起着重要作用,我们通常将以DNA为载体或操作对象的药物称为基因药物,以RNA为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。
已获批的体内核酸治疗剂的给药途径和作用方式
与传统的小分子药物和抗体药物相比,核酸药物可以从根本上调控致病基因的表达,具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等明显优势,让药物定制或个性化治疗方案成为可能,使罕见病等困扰目前医药行业的棘手问题得以解决,目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛,是当今生物医药研发中最具发展前景的领域之一。
核酸药物主要分类
ASO:反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotides,ASO),是一段由15-25个核苷酸组成的靶基因配对的单链DNA或RNA序列,它通过特异性阻断靶基因的转录或者翻译过程,达到基因调控的目的。
LNP:脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle,LNP)是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡,广泛用于小分子和核酸药物的递送,近因其作为COVID-19mRNA疫苗递送平台的巨大成功而备受关注。
GalNAc SiRNA:基于N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)修饰的RNA系统则是一种高效的递送技术,完美避免了脂质体递送系统的缺点,能够做到直接递送以及靶向递送,避免了脂质分子的免疫原性,同时又增加了安全性。
AAV:AAV是一种约26nm大小的无包膜病毒,其衣壳具有二十面体构型,属于细小病毒科依赖病毒属,它的生产需要与辅助病毒(腺病毒或疱疹病毒)进行共感染以便复制。与其他病毒载体如腺病毒相比,AAV由于其非致病性、低免疫原性并且血清型众多,成为临床使用的有吸引力的载体。
核酸药物药效学评价
明迅生物可提供相应的人源化小鼠模型和同源小鼠模型,在动物模型建立、活体指标检测、临床病理检测、细胞生物学、分子生物学、影像分析学、小鼠行为学等领域有着丰富的研究经验,可提供灵活的单项技术服务和整体的课题解决方案,并推出临床表型分析一站式服务。
新一代模式小鼠快速制备技术——TurboMice™技术
TurboMice™技术可以帮助药企客户在2-4月内拿到3-20只纯合小鼠进行小试。根据客户的验证情况决定是否更换编辑策略,新编辑策略在2-4个月内快速完成模型迭代升级。多管齐下的个性化方案,有望帮助客户节约大量研发时间,显著降低潜在研发风险,增强药物研发的先发优势。
人源化小鼠表达目的基因的水平往往非常低,导致构建的人源化小鼠并不能很好满足后续实验需求。明迅EnhancerPlus平台,能精准预测Enhancer的基因组位置,使得人源化基因编辑策略设计有据可依,更接近内源基因的表达模式及表达水平,人源化蛋白转录翻译效率提升3-4个数量级,蛋白水平经客户鉴定达到药物研发的要求。
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案例分析
Correction of the disease locus of the Pahenu2 mouse model via LNP-mediated delivery of base editing components.
参考文献
[1]Kulkarni Jayesh A,Witzigmann Dominik,Thomson Sarah B et al. The current landscape of nucleic acid therapeutics.[J] .Nat Nanotechnol, 2021, 16: 630-643.
[2]Villiger Lukas,Rothgangl Tanja,Witzigmann Dominik et al. In vivo cytidine base editing of hepatocytes without detectable off-target mutations in RNA and DNA.[J] .Nat Biomed Eng, 2021, 5: 179-189.
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