TurboMice™技术应用——ADC药物研发

抗体-药物偶联物 (ADC)由linker、payload、单克隆抗体 (mAb) 组成。它结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效杀灭，已成为抗癌药物研发的热点之一。

ADC药物结构

与传统的小分子药物和抗体药物相比，ADC主要有以下五个特点：①治疗效力强②肿瘤细胞特异度高，“误杀”率小③免疫原性（immunogenicity）弱，不容易产生抗药性④血清中循环时间长⑤对非靶点细胞毒性弱。

ADC药物主要作用机制

ADC药物作用机制

mAb 与目标抗原的结合，随后内化，经内体运输进入溶酶体，在溶酶体中ADC的连接子或抗体部分降解并释放出有效载荷，有效载荷则进一步发挥作用产生细胞毒性进而杀死肿瘤细胞。但实际情况更为复杂，并且 ADC 之间存在明显差异。

ADC药物给药方式及模型评价

依据用药方式和靶点的不同，ADC药物的体内药效评价有不同的模型选择和试验方案的制定标准。

ADC单独用药：一般可选用重度免疫缺陷鼠NCG接种肿瘤细胞系异种移植物（CDX）造模进行相关研究。明迅生物有成熟的免疫缺陷动物模型及衍生品系，并且有丰富的CDX细胞资源库，可用于验证ADC药物作用机制。

ADC药物抗体端Fc端效应：对于FC端介导效应的验证，可以选择基于NCG免疫重建模型如NCG-hIL15，重建NK细胞、髓系细胞进行相关验证。

ADC联合用药：药物联用也是ADC药物目前研发的重点方向之一，特别是与免疫治疗药物的联合应用，如ADC药物与抗PD-1单抗联用可以产生双功能PD-1靶向ADC，可选用人源化靶点模型及免疫重建模型huPBMC-NCG、huHSC-NCG进行联合用药测试。明迅生物具有成熟的小鼠基因编辑平台，通过TurboMice™技术已成功建立多种复杂多位点基因编辑人源化小鼠模型，可以支持药物研发需求。

新一代模式小鼠快速制备技术——TurboMice™技术

TurboMice™技术可以帮助药企客户在2-4月内拿到3-20只纯合小鼠进行小试。根据客户的验证情况决定是否更换编辑策略，新编辑策略在2-4个月内快速完成模型迭代升级。多管齐下的个性化方案，有望帮助客户节约大量研发时间，显著降低潜在研发风险，增强药物研发的先发优势。

人源化小鼠表达目的基因的水平往往非常低，导致构建的人源化小鼠并不能很好满足后续实验需求。明迅EnhancerPlus平台，能精准预测Enhancer的基因组位置，使得人源化基因编辑策略设计有据可依，更接近内源基因的表达模式及表达水平，人源化蛋白转录翻译效率提升3-4个数量级，蛋白水平经客户鉴定达到药物研发的要求。

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案例分析

The important target antigens from tumor cels (overexoresed and driver genes) and tumor microenvironment vasculature and stroma) are used for the development of ADC. Created with BioRender.com

参考文献

［１］Fu Zhiwen,Li Shijun,Han Sifei et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.[J] .Signal Transduct Target Ther, 2022, 7: 93.

［２］Dahlgren David,Lennernäs Hans,Antibody-Drug Conjugates and Targeted Treatment Strategies for Hepatocellular Carcinoma: A Drug-Delivery Perspective.[J] .Molecules, 2020, 25: undefined.

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