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TurboMice™技术应用——ADC药物研发

抗体-药物偶联物 (ADC)由linker、payload、单克隆抗体 (mAb) 组成。它结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势,实现了对癌细胞的精准高效杀灭,已成为抗癌药物研发的热点之一。


ADC药物结构

与传统的小分子药物和抗体药物相比,ADC主要有以下五个特点:①治疗效力强②肿瘤细胞特异度高,“误杀”率小③免疫原性(immunogenicity)弱,不容易产生抗药性④血清中循环时间长⑤对非靶点细胞毒性弱。

ADC药物主要作用机制


ADC药物作用机制


mAb 与目标抗原的结合,随后内化,经内体运输进入溶酶体,在溶酶体中ADC的连接子或抗体部分降解并释放出有效载荷,有效载荷则进一步发挥作用产生细胞毒性进而杀死肿瘤细胞。但实际情况更为复杂,并且 ADC 之间存在明显差异。

ADC药物给药方式及模型评价

依据用药方式和靶点的不同,ADC药物的体内药效评价有不同的模型选择和试验方案的制定标准。

ADC单独用药:一般可选用重度免疫缺陷鼠NCG接种肿瘤细胞系异种移植物(CDX)造模进行相关研究。明迅生物有成熟的免疫缺陷动物模型及衍生品系,并且有丰富的CDX细胞资源库,可用于验证ADC药物作用机制。

ADC药物抗体端Fc端效应:对于FC端介导效应的验证,可以选择基于NCG免疫重建模型如NCG-hIL15,重建NK细胞、髓系细胞进行相关验证。

ADC联合用药:药物联用也是ADC药物目前研发的重点方向之一,特别是与免疫治疗药物的联合应用,如ADC药物与抗PD-1单抗联用可以产生双功能PD-1靶向ADC,可选用人源化靶点模型及免疫重建模型huPBMC-NCG、huHSC-NCG进行联合用药测试。明迅生物具有成熟的小鼠基因编辑平台,通过TurboMice™技术已成功建立多种复杂多位点基因编辑人源化小鼠模型,可以支持药物研发需求。

新一代模式小鼠快速制备技术——TurboMice™技术

TurboMice™技术可以帮助药企客户在2-4月内拿到3-20只纯合小鼠进行小试。根据客户的验证情况决定是否更换编辑策略,新编辑策略在2-4个月内快速完成模型迭代升级。多管齐下的个性化方案,有望帮助客户节约大量研发时间,显著降低潜在研发风险,增强药物研发的先发优势。




人源化小鼠表达目的基因的水平往往非常低,导致构建的人源化小鼠并不能很好满足后续实验需求。明迅EnhancerPlus平台,能精准预测Enhancer的基因组位置,使得人源化基因编辑策略设计有据可依,更接近内源基因的表达模式及表达水平,人源化蛋白转录翻译效率提升3-4个数量级,蛋白水平经客户鉴定达到药物研发的要求。


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案例分析



The important target antigens from tumor cels (overexoresed and driver genes) and tumor microenvironment vasculature and stroma) are used for the development of ADC. Created with BioRender.com


参考文献

[1]Fu Zhiwen,Li Shijun,Han Sifei et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.[J] .Signal Transduct Target Ther, 2022, 7: 93.


[2]Dahlgren David,Lennernäs Hans,Antibody-Drug Conjugates and Targeted Treatment Strategies for Hepatocellular Carcinoma: A Drug-Delivery Perspective.[J] .Molecules, 2020, 25: undefined.

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