QuickMice™ nuNPG重度免疫缺陷小鼠
品系名称
NOD-PKDCtm1Ming-IL2rgtm1Ming/MC;商品名称:nuNPG
品系描述
nuNPG品系是一个近交系NOD遗传背景上建立的重度免疫缺陷小鼠模型,具有Prkdctm1Ming和IL2rgtm1Ming基因的突变。
Prkdctm1Ming突变是通过敲除Prkdc外显子2-10的KO突变,可以阻断T和B细胞的发育并诱导免疫缺陷。与SCID小鼠来源的PrkdcSCID天然突变相比,Prkdctm1Ming没有PrkdcSCID突变随小鼠年龄增长出现少量Prkdc泄漏表达而导致免疫系统少量恢复的缺点。
IL2rgtm1Ming突变是编码细胞因子受体共有亚基γ的基因IL2rg的KO突变(敲除外显子3-6),IL2rg也称为白细胞介素-2受体亚基γ,是白介素(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15)所共有的受体亚基。该基因对许多造血细胞的分化和功能是必要的,对自然杀伤细胞(NK)的发育至关重要。
在NOD近交系小鼠上, Prkdctm1Ming和IL2rgtm1Ming突变组合诱导了T、B和NK淋巴细胞谱系缺乏的严重免疫缺陷。
明迅生物于2023年通过同源重组对Prkdc和IL2rg完全KO突变而获得了nuNPG品系(NOD-PKDCtm1Ming-IL2rgtm1Ming/MC)。nuNPG小鼠具有纯合突变Prkdctm1Ming和IL2rgtm1Ming的近交系遗传背景。
nuNPG小鼠的表型已根据MINGCELER GENETIC POLICY®进行了验证。
品系优势
•迄今世界上免疫缺陷程度最高的工具小鼠;
•与NOD-scid小鼠相比,Prkdc 2-10号外显子删除后没有Prkdc残留表达;
•对人源细胞和组织几乎没有排斥反应;
•少量细胞即可成瘤,依赖于细胞系或细胞类型;
•无B淋巴细胞泄漏;
•纯合小鼠在外周血完全没有T和B淋巴细胞。
应用领域
•人源细胞或组织移植
•肿瘤和肿瘤干细胞研究
•ES和iPS细胞研究
•造血和免疫学研究
•人类疾病感染模型研究
•新的人源化动物模型研发
明迅生物自研成品鼠的技术优势
品系选择灵活
传统技术在小鼠品系选择上有很大的限制,而应用TurboMice™技术品系选择更灵活,有多品种的近交系与远交系可以选择。
明迅生物构建的第一代人源化ACE2小鼠是C57BL6/J,在验证的过程中发现小鼠新冠感染率较低。应用TurboMice™技术快速的优点,立即优化遗传编辑策略,并很快构建了Balb/c品系的人源化小鼠,因此获得了更高的感染效率,同时人源化ACE2表达水平也得到了较大提升。
原位精准基因编辑
传统技术构建的人源化ACE2小鼠是通过外源性导入K18-ACE2启动子造模,由于是随机插入, 不能做到精准编辑,构建的小鼠模型人源化ACE2没有组织特异性。
明迅生物 TurboMice™技术可在干细胞水平上原位精准基因编辑,构建的人源化ACE2小鼠可以在不同器官中特异性表达,能更好地模拟临床表征。
遗传一致性好
TurboMice™技术原理:小鼠正常2细胞期胚胎(二倍体)经过电脉冲可融合形成四倍体胚胎,四倍体胚胎具有发育缺陷,只能发育形成胚体以外的组织结构,如胎盘、脐带等,而胚胎干细胞能够分化形成体内所有的细胞类型,但是由于自发分化能力的问题,胚胎干细胞无法分化形成胎盘。将胚胎干细胞和四倍体胚胎聚合形成新的重构胚,其中四倍体细胞只参与胚外组织(如胎盘等)而不参与其胚体的形成,而胚体则完全来源于二倍体胚胎干细胞,其可发育成完整小鼠个体。
TurboMice™技术构建的人源化ACE2小鼠,F0代即为目标小鼠,每一批基因工程小鼠均为单细胞来源,遗传物质几乎完全相同,遗传一致性好,个体间差异性低,降低了由小鼠遗传物质差异导致的实验误差,药效评价等实验数据更可靠。
独有的EnhancerPlus分析平台
人源化小鼠表达目的基因的水平往往非常低,导致构建的人源化小鼠并不能很好满足后续实验需求。明迅生物独有的EnhancerPlus分析平台能够帮助客户提高人源化基因表达水平。
明迅生物在 35 天内完成世界首个批量生产的 ACE2 人源化小鼠后,通过 Enhancer 优化已经将 ACE2 人源化小鼠模型进行了 4 次迭代升级,人源化 ACE2 的表达水平不断上升,目前已达到接近内源表达水平。
小鼠介绍
BALB/c-ACE2人源化小鼠
通过基因编辑技术,在Balb/c背景小鼠上将鼠源的ACE2基因替换为人源的ACE2序列,致使模型小鼠可进行新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)攻毒试验,该模型小鼠在胃肠道、心脏、肾脏、肺、睾丸及大脑等组织器官中高度表达人源ACE2蛋白,是新型冠状病毒感染机制与病理研究、治疗药物筛选以及疫苗开发等领域的理想动物模型。
hACE2+Lamin A 突变早衰模型鼠
在人源化ACE2小鼠基础上,再通过基因编辑技术,将小鼠Lamin A(核纤层蛋白A)基因进行点突变修饰(C→T),导致合成的早衰蛋白末端减少50个氨基酸残基,成功建立了早年衰老综合症模型小鼠,是新冠高龄患者的病理研究和临床治疗不可或缺的模型小鼠。
hACE2+CFTR敲除肺囊性纤维化模型小鼠
在人源化ACE2小鼠基础上,再通过基因编辑技术,将小鼠囊性纤维化跨膜化电导调节子(CysticFibrosis Transmembrane Conduc-tance Regulator,CFTR)进行敲除,成功模拟人类遗传疾病囊性纤维化(CF),具体表现为呼吸道及肠道黏膜上皮器官分泌异常,黏膜增厚及黏液粘稠,是肺纤维化新冠重症患者的病理研究、药物开发的必要动物模型。
hACE2+eNOS突变高血压模型小鼠
在人源化ACE2小鼠基础上,再通过基因编辑技术,对小鼠内皮型一氧化氮合酶(EndothelialNitric Oxide Synthases,eNOS)进行等位基因突变,致使eNOS异常,从而降低和血浆中NO的水平,成功模拟人类原发性高血压(EH)疾病。该模型小鼠是eNOS基因多态性研究、是具有高血压基础疾病的新冠重症患者的病理研究、药物开发的必要动物模型。
hACE2+Stat1敲除免疫缺陷小鼠
在人源化ACE2小鼠基础上,再通过基因编辑技术,将信号传导及转录激活因子(SignalTransducers and Activators of Transcription,STAT)1基因功能缺失可引起原发性免疫缺陷病,通过基因编辑技术,对小鼠STAT1基因进行敲除,建立免疫缺陷疾病动物模型,是研究免疫缺陷疾及发病机理、新冠药物开发的重要疾病模型。
已发表论文
[1] Liu FL, Wu K, Sun J, Duan Z, Quan X, Kuang J, Chu S, Pang W, Gao H, Xu L, Li YC, Zhang HL, Wang XH, Luo RH, Feng XL, Schöler HR, Chen X, Pei D, Wu G, Zheng YT, Chen J. Rapid generation of ACE2 humanized inbred mouse model for COVID-19 with tetraploid complementation. Natl Sci Rev. 2020 Nov 24;8(2):nwaa285. doi: 10.1093/nsr/nwaa285. IF:16.693
[2] Wang G, Yang ML, Duan ZL, Liu FL, Jin L, Long CB, Zhang M, Tang XP, Xu L, Li YC, Kamau PM, Yang L, Liu HQ, Xu JW, Chen JK, Zheng YT, Peng XZ, Lai R. Dalbavancin binds ACE2 to block its interaction with SARS-CoV-2 spike protein and is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in animal models. Cell Res. 2021 Jan;31(1):17-24. doi: 10.1038/s41422-020-00450-0. Epub 2020 Dec 1. IF:20.507
[3]Xia B, Shen X, He Y, Pan X, Liu FL, Wang Y, Yang F, Fang S, Wu Y, Duan Z, Zuo X, Xie Z, Jiang X, Xu L, Chi H, Li S, Meng Q, Zhou H, Zhou Y, Cheng X, Xin X, Jin L, Zhang HL, Yu DD, Li MH, Feng XL, Chen J, Jiang H, Xiao G, Zheng YT, Zhang LK, Shen J, Li J, Gao Z. SARS-CoV-2 envelope protein causes acute respiratory distress syndrome (ARDS)-like pathological damages and constitutes an antiviral target. Cell Res. 2021 Aug;31(8):847-860. doi: 10.1038/s41422-021-00519-4. Epub 2021 Jun 10. IF:20.507
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