爱肝日 | 肝细胞癌的发病机制及模型选择

每年的3月18日是“全国爱肝日”，提到肝癌，90%以上的病例都是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。全球肝细胞癌发病率正在上升，预计到2025年，全球HCC患者将每年新增1百万，随着靶向和免疫疗法的实施，肝细胞癌患者的预期寿命有所提高。

本文将介绍HCC的发病机制、常见靶点及模式小鼠的选择。

图1 HCC的发病机制

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一种侵袭性人类癌症，在全球范围内发病率不断增加。然而，其发病机制非常复杂，包括遗传和环境因素的相互作用。HCC的病因为病毒感染、乙醇滥用、含黄曲霉毒素食物摄入、非乙醇性脂肪肝损伤等。目前关于HCC发病机制还未得到清晰地阐明，可能与肝癌相关基因、DNA甲基化、肿瘤微环境的变化、MicroRNAs有关。HCC的发展通常伴随着遗传和表观遗传机制（TERT启动子突变，染色体畸变和甲基化事件）改变。其中51%HCC肿瘤突变都是由TERT、TP53和CTNNB1突变引起的。

图2 HCC的分子分型和免疫分型

研究人员基于免疫学、免疫组学、表观组学、转录组学和组织病理学对HCC进行分子和免疫分型。根据分子所涉及的途径，HCC的分子分型主要分为增殖类亚型和非增殖类亚型；根据免疫学特征，HCC可分为免疫激活型、免疫耗竭型、免疫中间型和免疫排除型。

图3 在III期临床试验中疗效显著的晚期HCC的治疗方法

数据更新于2022年8月

图4 分子靶向剂的免疫调节作用

靶向药物可以与免疫检查点阻断疗法合作，通过抑制性微环境和增强抗肿瘤免疫反应，发挥协同治疗作用。不同类别药物的效果剂的作用不同颜色的线表示。分子靶向治疗主要有：瑞格非尼、乐伐替尼、阿帕替尼、MEK抑制剂、c-MET抑制剂（Tivantinib、卡博替尼等）

●DC, dendritic cell;

●FGFR, fibroblast growth factor receptor;

●IDO1, indoleamine[1]2,3-dioxygenase;

●MDSC, myeloid-derived suppressor cell;

●Me, methylation;

●MHC, major histocompatibility complex;

●NK cell, natural killer cell;

●TAM, tumour[1]associated macrophage;

●TGFβ, transforming growth factor-β;

●Treg cell, regulatory T cell;

●VEGF, vascular endothelial growth factor.

图5 HCC动物模型

传统HCC小鼠模型有原发型HCC鼠及药物诱导的HCC鼠。优点是造模成本低，缺点是小鼠个体差异大，不能很好的模拟HCC发病机制。基因工程小鼠模型和PDX动物模型可更精准的模拟HCC发病状态，个体差异较小，临床数据更准确。

基因工程小鼠模型

基因工程小鼠模型，将特定的靶点基因导入小鼠的基因组内，使其发生整合、遗传繁殖，并由此培养出携带外源基因的小鼠，或者将相关的内源基因敲除，使其不表达，探究其在癌症发生发展中的作用。明迅生物可根据客户需求提供针对HCC特定靶点的模式小鼠，如SOAT1、NMT1等，独有的TurboMice™技术可大大缩短小鼠造模周期，有基因改造位点的位置、片段长短及数量选择性大，无等位基因分离困扰的优点，是目前市场上构建多位点联合表型模型的最优选择。

PDX动物模型

PDX（Patient derived xenografts）动物模型是指将肿瘤组织以组织的形势移植到NOG小鼠体内，从而更好的保持肿瘤的异质性，没有经过人工培养，使得肿瘤组织生物学特性保持的更加完整，从而与临床相似性更高，为研究肿瘤的机制，治疗和药物筛选提供一个理想的模型，是现阶段最优秀的肿瘤动物模型。明迅生物拥有NOG小鼠等人源化免疫重建模型，可根据客户需要定制。

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