PD-1多靶点药物一览

2023-10-27 15:45

基因治疗是一种利用基因调节技术来治疗疾病的方法。它可以通过替换、修饰或激活基因来治疗遗传性疾病或癌症。目前,基因治疗的临床应用较少,但研究正在不断发展。


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自从第一个PD-1靶点药物——Keytruda(Pembrolizumab)于2014年获得美国FDA批准以来,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已成为癌症治疗的重要组成部分。其代表药物Keyturda,在2022年的销售额达到200亿美元,获批适应症横跨近30个癌种。到目前为止,已经批准使用的PD-1/PD-L1抑制剂包括Keytruda、Opdivo(Nivolumab)、Tecentriq(Atezolizumab)、Imfinzi(Durvalumab)、Bavencio(Avelumab)、Jemperli(Dostarlimab-gxly)等。本文介绍了PD-1多靶点药物,供大家交流学习。


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数据来自于智慧芽


01

PD-1 × PD-L1

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  • 适应症:鳞状细胞癌和结外NK-T细胞淋巴瘤

  • 相关药品名称:Reozalimab

  • 介绍:Reozalimab is an immunoglobulin G1-kappa_G1-lambda2, anti-[Homo sapiens PDCD1 (programmed cell death 1, PD1, PD-1, CD279)] and anti-[Homo sapiens CD274 (programmed death ligand 1, PDL1, PD-L1, B7 homolog 1, B7H1)], Homo sapiens monoclonal antibody, bispecific.


02

PD-1 × LAG-3

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  • 适应症:黑色素瘤

  • 相关药品名称:REGN1979、MK-4280、Nivolumab/Relatlimab

  • 介绍:淋巴细胞激活基因3(LAG-3)是一种在免疫系统效应性T细胞和调节性T细胞(Tregs)上表达的细胞表面分子,其功能是控制T细胞反应、激活和生长。LAG-3调节抑制性免疫检查点途径,限制T细胞的活性,导致攻击癌细胞的能力受损。在癌症等疾病的长期存在下,T细胞表现出渐进性衰竭,并抑制PD-1、LAG-3)的上调。


03

PD-1 × CLTA-4

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  • 适应症:宫颈癌

  • 相关药品名称: MEDI9197

  • 介绍:Telratolimod (MEDI9197) 是一种有效的 TLR7/8 激动剂,具有抗肿瘤活性。


04

PD-1 × TIM-3

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  • 适应症:食管鳞状细胞癌和食管癌

  • 相关药品名称:RO-7121661

  • 介绍:罗氏研发的RO7121661(RG7769)是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体,可结合PD-1和TIM-3两种抑制检查点受体,令功能失调的T细胞恢复活力,使其能够攻击肿瘤


05

PD-1 × TIGIT

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  • 适应症:非小细胞肺癌/小细胞肺癌

  • 相关药品名称:MK-7684A

  • 介绍:TIGIT在多种免疫细胞中表达,包括CD8+T细胞,CD4+T细胞和NK细胞,是一种CD226共刺激受体的特异性负调节子。肿瘤细胞表面高表达的CD155是TIGIT的高亲和力配体,一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合,就会使T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用受到抑制。因此,对TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断在理论上能更大程度上解除免疫细胞的抑制状态,让免疫系统发挥更强的杀伤作用。


06

PD-1 × VEGF

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  • 适应症:非小细胞肺癌/非鳞非小细胞肺癌

  • 相关药品名称:AK112

  • 药品主要类型:双特异性抗体

  • 介绍:AK112是PD-1/VEGF双特异性抗体,可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合,并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达,与联合疗法相比,AK112可能会更有效地阻断这两条通路,从而增强抗肿瘤活性。


07

PD-1 × TGF-β

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  • 适应症:小细胞肺癌

  • 相关药品名称:JS201

  • 药品主要类型:双特异性抗体

  • 介绍:JS201为重组PD-1单抗/TGF-β RⅡ双功能融合蛋白,靶向PD-1的单抗序列来源于君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗的氨基酸序列,靶向TGF-β的序列为TGF-β RⅡ胞外结构域。


08

PD-1 × HER2

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  • 适应症:小细胞肺癌

  • 相关药品名称:Fidasimtamab

  • 药品主要类型:双特异性抗体

  • 介绍:Fidasimtamab是一种重组人 IgG1 双特异性抗体,可同时靶向、结合并抑制 HER2 和 PD-1 及其下游信号通路,并将表达 PD-1 的 T 细胞与表达 HER2 的肿瘤细胞连接起来。Fidasimtamab 具有潜在的免疫抑制和抗肿瘤活性。


09

PD-1 × IL-12R

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  • 适应症:恶性神经胶质瘤

  • 相关药品名称:MVR-T3011

  • 药品主要类型:溶瘤病毒疗法

  • 介绍:MVR-C5252是专为治疗恶性神经胶质瘤而设计的产品。在美国获批临床后,其临床1期试验将在Memorial Sloan Kettering Cancer Center和Duke University等六所临床机构开展。公开资料显示,MVR-C5252在MVR-T3011基础上做了进一步的基因工程减毒改造,实现了针对恶性胶质细胞选择性的杀伤。


10

PD-1 ×   CD47

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  • 适应症:淋巴瘤

  • 相关药品名称:HX-009

  • 介绍:新一代抗肿瘤免疫治疗药物HX009注射液为抗PD-1/CD47双特异性抗体,同时靶向PD-1和CD47,可以显著增加两者激活免疫系统的能力,用于治疗肺癌,肾癌,乳腺癌,卵巢癌,肝癌,食管癌,胃腺癌,结直肠癌等实体瘤。


11

PD-1 × E6

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  • 适应症:宫颈癌

  • 相关药品名称:TC-E202

  • 药品类型:TCR细胞疗法

  • 介绍:TC-E202注射液作为全球首个加载抗PD-1单链抗体的靶向HPV的TCR-T产品,在编码HPV16 E6 TCR的同时,可编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒传染,T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体。当TC-E202输入患者体内,经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。经肿瘤抗原激活的T细胞被激活,能够起到杀伤肿瘤的作用,同时经改造的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体,能有效消除肿瘤微环境的抑制,增加T细胞的浸润,增强TC-E202注射液对实体瘤的疗效。


12

PD-1 × IL-15R

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  • 适应症:实体瘤

  • 研发公司:奥赛康生物

  • 相关药品名称:ASKG-915

  • 介绍:ASKG915是全球首个进入临床阶段的PD-1抗体/IL-15前药双功能融合分子,拟用于晚期实体瘤的治疗,有望覆盖现有PD-1单药疗法疗效不佳的多个癌种,进一步填补抗肿瘤免疫疗法的市场空白。


13

PD-1 × CD19

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  • 适应症:B细胞淋巴瘤

  • 相关药品名称:普瑞金的细胞质活化PD-1 CAR T细胞

  • 药品类型:CAR-T

  • 作用机制:CD19是B细胞表面的一种抗原,结合PD-1和CD19的靶点药物可以通过抑制PD-1的免疫抑制作用,激活T细胞的免疫功能,进而攻击CD19阳性的B细胞。

14

PD-1 × CD3

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  • 适应症:T细胞淋巴瘤

  • 相关药品名称:ONO-4685

  • 药品类型:双特异性抗体

  • 作用机制:CD3是T细胞表面的一种抗原,PD-1 × CD3靶点药物可以显著增强T细胞的免疫反应,增加T细胞攻击肿瘤细胞的能力。


15

PD-1 × CD40

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  • 适应症:实体瘤

  • 相关药品名称:祐和医药YH008

  • 药品类型:双特异性抗体

  • 作用机制:CD40是树突状细胞表面的一种抗原,结合PD-1和CD40的靶点药物可以促进树突状细胞与T细胞的相互作用,从而增强T细胞的免疫反应。


16

PD-1 × 4-1BB

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  • 适应症:实体瘤

  • 相关药品名称:信达IBI-319

  • 作用机制:IBI-319末端的结合比CD137末端强得多,导致PD-1高表达肿瘤浸润T/NK细胞中抗体分子富集,避免抗体的全身循环。其次,CD137的三聚体化和下游信号激活完全依赖于其PD-1臂的锚定,从而限制了全身暴露并减少了毒性作用。


17

PD-1 × IL-2R

    罗氏的RO-7284755进展最快,目前正在进行实体瘤的1期临床试验。


18

PD-1 × MSLN

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  • 适应症:实体瘤

  • 相关药品名称:anti-PD1 MSLN-CAR-T

  • 作用机制:间皮素(MSLN)是一种糖蛋白,在不同肿瘤中具有不同的表达度,包括间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌等。MSLN被认为在细胞存活,增殖和肿瘤进展中起重要作用。


19

PD-1 × CTLA4 × MSLN

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  • 适应症:实体瘤

  • 相关治疗名称:CTLA-4/PD-1 antibodies expressing mesoCAR-T

  • 作用机制:MesoCAR-T能特异性有效地杀死间皮素阳性癌细胞,CTLA-4和PD-1抗体从CAR-T细胞中分泌,可以改善免疫抑制微环境。


20

PD-1 × ICOS

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  • 适应症:黑色素瘤

  • 相关药品名称:Izuralimab

  • 作用机制:靶向诱导 T 细胞共刺激因子 (ICOS/CD278) 和 PD-1。


21

PD-1 × IL21R

  • 适应症:实体瘤

  • 相关药品名称:AMG 256

  • 作用机制:1 型细胞因子白细胞介素-21 (IL-21) 是一种有希望的组合候选药物,在黑色素瘤和肾细胞癌中显示出临床活性。在临床前模型中,IL-21与抗程序性死亡(PD)-1抗体联合使用时也显示出更高的疗效。AMG 256是一种突变的IL-21细胞因子,与抗PD-1抗体融合,将IL-21通路刺激与检查点抑制相结合,该策略旨在启动和延长细胞毒性和记忆性T细胞的活性并诱导抗肿瘤免疫。


22

PD-1 ×   LILBR2

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  • 适应症:实体瘤

  • 相关药品名称:BSI-585

  • 作用机制:BSI-585是一种新型双特异性抗体,可阻断PD-1和ILT4信号传导,减轻肿瘤微环境对肿瘤中T细胞和骨髓细胞的抑制作用,增强免疫反应。在小鼠异种移植物中观察到有效的体内抗肿瘤功效。


23

PD-1 × CCL4 × IL-12 × Flt3L × CTLA4

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  • 适应症:实体瘤

  • 相关药品名称:ONCR-177

  • 作用机制:ONCR-177 是一种工程重组溶瘤单纯疱疹病毒 (HSV),可抑制正常细胞中的复制、神经病理活性和潜伏期。ONCR-177 具有五个用于 IL12、FLT3LG(细胞外结构域)、CCL4 的转基因以及免疫检查点 PD-1 和 CTLA-4 的拮抗剂。体外测定表明,靶向miRNA可以有效地抑制ONCR-177复制和转基因表达。用ONCR-177肿瘤裂解物激活的树突状细胞有效刺激肿瘤抗原特异性CD8 + T细胞反应。


24

PD-1 × α4β7

  • 适应症:HIV

  • 相关药品名称:ABBV-1882


25

PD-1 × IL2RA

  • 适应症:实体瘤

  • 相关药品名称:IBI363

  • 作用机制:IBI363为PD-1抗体和IL-2的融合蛋白,其中IL-2主要作用于IL-2Rα,临床前数据显示其能显著激活CD8+T细胞。


下滑查看参考文献:

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