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2025.07.03.
转甲状腺素蛋白淀粉样变性
转甲状腺素蛋白淀粉样变性（Transthyretin Amyloidosis，ATTR）是一种罕见的系统性疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）的淀粉样沉积引起。
TTR淀粉样变性的过程包括TTR四聚体的解离、单体的部分展开、非纤维状聚集体、原纤维和成熟淀粉样纤维的形成。TTR的突变是导致ATTR的主要原因，这些突变使TTR蛋白的稳定性降低，更容易发生错误折叠和沉积。目前已发现超过120种TTR基因突变与ATTR相关。
图源pubmedATTR淀粉样变性的发病机制和临床表现
二、基因治疗
（一）RNA干扰（RNAi）
RNAi是一种通过小分子RNA（siRNA）抑制特定基因表达的技术。在ATTR治疗中，RNAi被用于降低TTR蛋白的表达。例如，patisiran是一种靶向TTR mRNA的siRNA药物，通过静脉注射递送至肝脏，能够显著降低血清中TTR蛋白水平。
（二）反义寡核苷酸（ASOs）
ASOs是一类能够与mRNA结合并阻止其翻译的单链DNA或RNA分子。Inotersen是一种针对TTR mRNA的ASOs药物，通过皮下注射给药，能够降低血清中TTR蛋白水平，延缓疾病进展。
（三）基因编辑
通过精确修改基因组中的突变位点来治疗ATTR。例如，研究团队在小鼠肝脏中进行基因编辑，成功降低了TTR蛋白水平。这种方法具有单剂量治疗、永久性降低TTR水平的潜力，但目前仍处于研究阶段。
三、小鼠模型
1、ATTR V30M小鼠：血清中可检测人TTR蛋白，但无神经或自主神经系统淀粉样沉积。在这些小鼠的肾脏、胃肠道（GIT）和心血管器官中发现了轻微的TTR淀粉样蛋白沉积。
2、TTR A97S（hTTRA97S）小鼠：将人源TTR A97S突变基因敲入小鼠Ttr，其特征是在以轴突变性为特征的患者中出现迟发性表现，在衰老的hTTRA97S（>2岁）小鼠的腓肠神经外膜、肾脏远端曲小管和其他器官中检测到嗜刚果淀粉样蛋白沉积物，但在成年组（8-56周）中未检测到。衰老的hTTRA97S小鼠还表现出对机械刺激的超敏反应、较低的神经纤维密度和较少的神经感觉。
3、TTR、Rbp4双人源化小鼠模型：通过将TTR和Rbp4基因位点进行人源化，更准确地模拟人类ATTR病理过程。研究表明双人源化小鼠在血清中表现出较低的hTTR和hRbp4水平，但在坐骨神经中显示出更显著的淀粉样沉积。
四、明迅生物助力基因治疗
基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。
明迅生物可根据客户需求定制各类ATTR模型小鼠，如ATTR V30M小鼠，TTR A97S小鼠，TTR、Rbp4双人源化小鼠模型等，欢迎各位老师来咨询！
参考文献：
[1]https://www.msdmanuals.cn/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/amyloidosis/amyloidosis
[2]Ibrahim RB, Liu YT, Yeh SY, Tsai JW. Contributions of Animal Models to the Mechanisms and Therapies of Transthyretin Amyloidosis. Front Physiol. 2019 Apr 2;10:338. doi: 10.3389/fphys.2019.00338IF: 3.4 Q1 . PMID: 31001136; PMCID: PMC6454033.
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[4]Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2024, 14(1), 476-487.
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/nmKgJHLmNmK9pgZmS5KMlA.
[6]Intellia and Regeneron Announce Updated Phase 1 Data Demonstrating a Single Dose of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis, Resulted in Rapid, Deep and Sustained Reduction in Disease-Causing Protein.
