什么是进行性骨化性纤维发育不良？

 

进行性骨化性纤维发育不良 (Fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP) 是一种罕见的遗传性疾病, 通常被称为“石人综合征”。它以先天性双侧大脚趾畸形和全身软组织进行性、广泛性和不可逆的异位骨化 (HO) 为特征, 最终可导致严重残疾，发病率约为百万分之一。

 

发病机制

 

FOP的发病机制主要由ACVR1基因突变引起，该突变位于2q23-24区域。ACVR1是骨形态发生蛋白（BMP）I型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体，BMP I 型受体（ACVR1、BMPR1A 、BMPR1B）与 BMP II 型受体（如 BMPR2、ACVR2A 和 ACVR2B）形成异源四聚体。在BMP结合后，BMP II型受体磷酸化BMP I型受体，激活下游信号通路。ACVR1R206H突变导致其蛋白质作为激活素受体的功能异常，永久激活SMAD1/5/9信号通路，并降低与负调节因子FKBP12的结合亲和力，从而导致异位骨化（HO）。

 

此外，激活素A（ACTA）作为与FOP中HO发展相关的分泌因子，可以与ACVR1B结合激活SMAD2/3，或通过其指2尖端环结合ACVR1和激活素/BMP II型受体，形成非信号复合物（NSC）。FOP相关的ACVR1错义突变可将NSC转化为信号复合物， NSC对HO的信号传导产生负调节作用。

 

除了ACVR1和ACTA，TGF-β/BMP家族配体还能通过非SMAD级联传输信号，如TGF-β活化激酶1（TAK1）。在FOP患者中，巨噬细胞分泌的TGF-β量增加，表现出延长的NF-κB和p38 MAPK激活，而没有磷酸化SMAD1/5（p-SMAD1/5）变化，表明TAK1激活失调，进一步促进HO的发展

 

 

图源：pubmed

 

 

基因治疗

 

1.基因沉默技术：利用RNA干扰（RNAi）技术，如短发夹RNA（shRNA）或小干扰RNA（siRNA），来沉默突变的ACVR1基因，减少异常蛋白的产生。

 

2.基因编辑技术：使用基因编辑系统进行基因编辑，直接修复ACVR1基因的突变，或者通过基因编辑技术如碱基编辑器或引导编辑器来纠正突变。

 

3.基因替换：通过病毒载体将正常的ACVR1基因导入患者细胞，以替代或补偿突变基因的功能。

 

 

小鼠模型

 

ACVR1^{R206H FlEx/+}条件性诱导小鼠：用于发病机制研究，可控制突变激活的时间和细胞类型，需创伤触发，最接近人类疾病。

 

ACVR1 ^R206H敲入小鼠：因突变在全身各时期表达，导致发育异常严重、生存率低，更多用于研究突变对胚胎期骨骼模式建立的影响。

 

ACVR1^Q207D小鼠：携带ACVR1 Q207D突变，BMP信号通路被持续强力激活，常导致自发且广泛的异位骨化，适用于研究信号通路极度活化后的直接后果。

 

BMP4过表达小鼠：通过过表达BMP4（骨形态发生蛋白4），模拟FOP中BMP信号通路的异常激活。

 

 

明迅生物助力基因治疗

 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类FOP小鼠模型，如ACVR1^{R206H FlEx/+}条件性诱导小鼠、ACVR1 ^R206H敲入小鼠、ACVR1^Q207D小鼠、BMP4过表达小鼠等，欢迎各位老师咨询！

 

 

参考资料：

[1]She D, Zhang K. Fibrodysplasia ossificans progressiva in China. Bone. 2018 Apr;109:101-103. doi: 10.1016/j.bone.2017.11.016. Epub 2017 Nov 22. PMID: 29175272.

[2]Zhou Y, Shi C, Sun H. Advancements in mechanisms and drug treatments for fibrodysplasia ossificans progressiva. J Zhejiang Univ Sci B. 2025 Apr 23;26(4):317-332. doi: 10.1631/jzus.B2300779. PMID: 40274382; PMCID: PMC12021541.

[3]Eekhoff EMW, de Ruiter RD, Smilde BJ, Schoenmaker T, de Vries TJ, Netelenbos C, Hsiao EC, Scott C, Haga N, Grunwald Z, De Cunto CL, di Rocco M, Delai PLR, Diecidue RJ, Madhuri V, Cho TJ, Morhart R, Friedman CS, Zasloff M, Pals G, Shim JH, Gao G, Kaplan F, Pignolo RJ, Micha D. Gene Therapy for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Feasibility and Obstacles. Hum Gene Ther. 2022 Aug;33(15-16):782-788. doi: 10.1089/hum.2022.023. PMID: 35502479; PMCID: PMC9419966.

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