关注罕见 | 第十八期：阵发性睡眠性血红蛋白尿症

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH）

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH）是一种罕见的获得性造血干细胞克隆性疾病。PNH的典型临床三联征包括：

溶血性贫血：以慢性血管内溶血为主，常表现为晨起酱油色尿（血红蛋白尿）。

骨髓衰竭：部分患者合并再生障碍性贫血（AA）或骨髓增生异常综合征（MDS）。

血栓形成：静脉血栓发生率高，可累及肝静脉、肠系膜静脉、脑血管等重要部位，是PNH患者死亡的主要原因之一。

PNH患者最常死于血栓形成或进行性血细胞减少症，其发病率约为每百万人1-5例。

PNH的病理缺陷源于PIG-A基因突变，该基因位于X染色体上（Xp22.1），编码一种1-6N-乙酰氨基葡萄糖转移酶的亚基，参与糖基磷脂酰肌醇（GPI）的合成。GPI锚定在血细胞膜上的一组蛋白质，包括补体衰减加速因子（CD55）和CD59糖蛋白（CD59）。这些蛋白的缺失使PNH红细胞对血管内溶血高度敏感，进而可能导致溶血和血栓形成等临床表现。目前已报道百余种PIG-A基因突变，大多数为单个碱基的突变，长序列的插入或缺失较为罕见，且未发现明显的突变热点区域。

单纯PIG-A突变不足以导致PNH克隆的增殖，PNH的发病机制还包括免疫逃逸、克隆选择和二次基因突变。PNH克隆细胞由于缺乏GPI锚定蛋白，能够逃避免疫系统的攻击，从而获得生长优势。此外，PNH克隆的扩增与骨髓微环境中的免疫选择压力有关，这种压力可能来源于骨髓衰竭或其他骨髓增殖性疾病。PNH克隆中可能发生额外的基因突变，如JAK2、CALR等，进一步促进了克隆的扩增和疾病的进展。

二、基因治疗

PIG-A基因替代疗法：利用慢病毒载体将功能性PIG-A基因导入患者造血干细胞，恢复GPI锚链蛋白表达。Moreau-Gaudry等人在小鼠模型中成功实现PIG-A基因转导，并通过药物筛选系统扩增纠正后的干细胞。

补体系统靶向基因治疗：一种基于AAV载体的C5单抗基因疗法（HMI-104），通过肝脏表达C5抗体，抑制补体激活，动物实验中可完全抑制体外溶血。

三、小鼠模型

PIG-A条件性敲除小鼠: 使用Vav-Cre或Mx1-Cre系统，在造血系统中特异性敲除PIG-A基因，模拟人类PNH的GPI缺失表型。表现出GPI缺失的造血细胞、轻度溶血、骨髓衰竭倾向。

四、助力基因治疗

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类PNH小鼠模型，如PIG-A条件性敲除小鼠，欢迎各位老师咨询！

参考资料：
[1]李丽燕,付蓉. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症发病机制[J]. 中华血液学杂志,2018,39(6)：527-528.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2018.06.022[2]Hill A, DeZern AE, Kinoshita T, Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers. 2017 May 18;3:17028. doi: 10.1038/nrdp.2017.28. PMID: 28516949; PMCID: PMC7879566.[3]Luzzatto L, Nakao S. Pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2025 Jun 26;145(26):3077-3088. doi: 10.1182/blood.2024025975. PMID: 40089995.[4]Perry C, Von Buttlar X, Thota S. The Advancing Landscape of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Treatment. Turk J Haematol. 2025 May 22;42(2):74-81. doi: 10.4274/tjh.galenos.2025.2025.0054. Epub 2025 Apr 21. PMID: 40257298; PMCID: PMC12099479.

特别声明：本文来自明迅生物公众号，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在公众号后台留言联系我们。其他合作需求，请联系sales@mingceler.com。

免责声明：部分素材源于网络，如有侵权，联系删除，本文仅作信息交流之目的，亦不是提供治疗方案，文中观点不代表明迅生物立场，亦不代表明迅生物支持或反对文中观点。