关注罕见 | 第十七期：马凡综合征（Marfan Syndrome）

马凡综合征（Marfan Syndrome，MFS）

马凡综合征（Marfan Syndrome，MFS）是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，影响多个系统，包括骨骼、眼睛和心血管系统。患者通常表现为四肢细长、脊柱侧弯、晶状体脱位、高度近视，以及最严重的主动脉根部扩张和夹层动脉瘤，主动脉病变是马凡综合征患者死亡的主要原因。马凡综合征的发病率约为1/5000，约75%患者有家族史，25%为自发突变。

马凡综合征的核心发病机制主要是由15号染色体q21.1位点上的FBN1基因突变所致，该基因负责编码原纤维蛋白-1（fibrillin-1）。原纤蛋白-1是细胞外基质的重要组成部分，其突变导致弹性纤维结构异常，进而影响胶原代谢。当结缔组织纤维发生异常时，会影响全身的脏器，尤其是骨骼和心血管系统。

FBN1常见的突变类型主要包括：

•错义突变：53%-56.1%，如c.6820T>G p.(Cys2274Gly) 和 c.3605G>T 等，这类突变常导致蛋白错误折叠并增加对蛋白水解酶的敏感性，与严重的眼部表现如晶状体脱位相关；

•无义突变、移码突变和大片段缺失：合计约占25%，如c.4120delC、c.7038_7039del以及c.7412delC，这些变异通常引入提前终止密码子，产生截短蛋白，并与更高的心血管系统风险如主动脉夹层密切相关；

•剪接位点突变：约占12%，如内含子变异c.3464-5_3464-4delGAinsAG，其通过影响mRNA剪切机制致病；

•内含子剪接部位的碱基变异：可导致外显子跳读等异常。

研究表明，外显子24-32 是突变热点区域，此区域的错义突变（如经典的 C1039G）常与严重的新生儿或早发型马凡综合征相关。

此外研究表明，马凡综合征的发病还与转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的失调有关。在马凡综合征患者中，FBN1突变导致细胞外基质释放大量活性TGFβR1，TGF-β信号过度激活，导致血管平滑肌细胞凋亡和细胞外基质降解，最终引起主动脉壁的结构破坏。

二、基因治疗

1.基因替代疗法：通过腺相关病毒（AAV）载体将正常的 FBN1 基因导入患者体内，以恢复原纤蛋白-1的正常表达。

2.基因沉默技术：利用小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO）技术，特异性地沉默突变的 FBN1 基因，减少异常蛋白的产生。

3.信号通路调节：通过抑制TGF-β信号通路，减轻主动脉病变的进展。

三、小鼠模型

FBN1^C1039G/+小鼠：错义突变，位于小鼠FBN1基因外显子25。FBN1^{C1039G/C1039G}小鼠经常在围产期死于血管异常。FBN1^C1039G/+小鼠具有正常生命周期，能模拟人类MFS的核心特征。

mgΔloxPneo小鼠模型：将FBN1基因的外显子19-24替换为loxP和neo序列，表现出明显的MFS样表型；还可与Cre工具鼠结合，用于研究特定组织或发育阶段中FBN1的功能。

Fbn1^mgR/mgR小鼠：在18-19号外显子之间插入Neo序列，纯合子小鼠表现出严重的骨骼异常，血管系统异常突出，常在成年早期死于主动脉瘤或夹层等主动脉并发症。

四、助力基因治疗

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

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参考资料：
[1]Jiang Y, Jia P, Feng X, Zhang D. Marfan syndrome: insights from animal models. Front Genet. 2025 Jan 6;15:1463318. doi: 10.3389/fgene.2024.1463318. PMID: 39834548; PMCID: PMC11743488.[2]Lima BL, Santos EJ, Fernandes GR, Merkel C, Mello MR, Gomes JP, Soukoyan M, Kerkis A, Massironi SM, Visintin JA, Pereira LV. A new mouse model for marfan syndrome presents phenotypic variability associated with the genetic background and overall levels of Fbn1 expression. PLoS One. 2010 Nov 30;5(11):e14136. doi: 10.1371/journal.pone.0014136. PMID: 21152435; PMCID: PMC2994728.[3]Asta L, D'Angelo GA, Marinelli D, Benedetto U. Genetic Basis, New Diagnostic Approaches, and Updated Therapeutic Strategies of the Syndromic Aortic Diseases: Marfan, Loeys-Dietz, and Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Int J Environ Res Public Health. 2023 Aug 20;20(16):6615. doi: 10.3390/ijerph20166615. PMID: 37623198; PMCID: PMC10454608.

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