关注罕见 | 第十六期：黏多糖贮积症（Mucopolysaccharidosis，MPS）

黏多糖贮积症（Mucopolysaccharidosis，MPS）

黏多糖贮积症（Mucopolysaccharidosis，MPS）是一组罕见的遗传性疾病，属于溶酶体贮积症。这类疾病与特定酶的缺乏有关，这些酶负责降解糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAGs），也称为酸性黏多糖。MPS影响全身多个系统，主要症状包括骨骼畸形、生长迟缓、肝脾肿大、心脏问题、呼吸系统障碍和神经系统损害等，严重影响患者的生活质量和预期寿命。据估计，MPS的发病率约为1/25,000。

MPS分为七种不同的类型（MPS I至MPS IX），每种类型都由不同酶的缺乏引起。其中，MPS I是最早被发现并报道的亚型，其特征是α-L-艾杜糖苷酶（α-L-iduronidase enzyme，IDUA）的缺乏。

MPS II是一种X连锁隐性遗传病，绝大多数患者为男性。该病由编码艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（iduronate-2-sulfatase，IDS）的基因突变引起。

MPS影响黏多糖（糖胺聚糖（glycosaminoglycans， GAGs））溶酶体降解。GAG 是细胞外基质（ECM）的主要成分，它们促进细胞间和细胞间 ECM 的粘附。MPS 患者缺乏参与 GAG 逐步降解的溶酶体酶之一，导致部分降解的 GAG 在溶酶体和 ECM 中积累。

MPSI型，也称为Hurler综合征，是由α-L-艾杜糖苷酶（IDUA）的缺乏引起的。这种酶的缺失导致皮肤聚糖和硫酸乙酰肝素这两种GAGs在身体各器官和组织中累积。在不同人群中，MPS I的常见致病性IDUA突变有所不同。在国际患者中，常见的突变包括p.Trp402Ter、p.Gln70Ter和p.Pro533Arg。而在亚洲人群中，与较严重亚型相关的突变主要有p.Arg89Gln和c.1190-1G>A。

MPS II型，也称为亨特综合征，是一种X连锁隐性遗传病，它由编码艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）的基因突变引起。IDS酶的活性缺失导致硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素在全身组织中累积，进而可能引发神经节苷脂和神经酰胺的继发性积累。IDS基因的突变类型多样，包括微小变异（占82%）、大片段缺失或重复（占9%）以及复杂重排（占9%）。在中国，外显子9的p.R468W/Q突变是导致重型MPS II的热点变异，而p.R443X和p.G374G突变则常与轻型MPS II相关。

二、基因治疗

一）MPS I型

1.逆转录病毒载体：通过体外方法，使用逆转录病毒载体携带IDUA基因转导患者自体的造血干细胞（HSCs），然后将其回输患者体内。

2.腺相关病毒（AAV）载体：体内基因治疗中，使用AAV载体将IDUA基因直接递送到患者体内。通过尾静脉注射高剂量的逆转录病毒载体，已在新生MPS I小鼠模型中显示出改善症状的效果。

3.基因编辑技术：使用基因编辑技术将IDUA cDNA与脂质复合物整合，通过静脉注射递送到患者体内，已在小鼠模型中显示出一定的疗效，但存在转移效率低、需要更高水平的全身IDUA以及扩大和储存困难等问题。

二）MPS II型

1、腺相关病毒（AAV）载体：通过控制肝脏特异性启动子TBG，向MPS II小鼠尾静脉注射AAV2/8TBG-IDS病毒载体，成功恢复了小鼠的血浆和组织IDS活性，并降解了堆积的GAGs。此外，通过颞静脉注射携带人IDS cDNA的AAV 2/5型载体，也在骨骼肌和肺等多种组织中有效转导，改善了神经退行性变等症状。

2、体外基因治疗：体外基因治疗涉及在实验室培养患者细胞，将携带目的基因的病毒载体转导入细胞并回输入患者体内。这种方法主要使用逆转录病毒和慢病毒载体，尽管目前仍然在临床前研究阶段，但已经显示出在MPS II小鼠模型中的潜力。

3、基因编辑技术：如锌指核酸酶（ZFN）等，也被用于MPS II的基因治疗研究，可以实现DNA的定位和剪切，结合外源导入的目的基因以及细胞自带的DNA修复系统实现基因编辑。

三、小鼠模型

IDUA KO小鼠：MPS I型，进行性溶酶体储积（肝、脾、骨、心等）；中枢神经系统（CNS）神经退行性变（小脑神经元丢失、神经炎症、胶质增生）；骨骼异常（骨发育不良）；寿命缩短。

IDUA W392X点突变小鼠：对应MPS I p.Trp402Ter; GAG（如硫酸皮肤素DS和硫酸乙酰肝素HS）在多个组织（肝、脾、心、骨、关节、中枢神经系统）严重贮积；骨骼异常（面部畸形、骨发育不良）；神经系统受累；寿命显著缩短。

IDUA P533R点突变小鼠：对应MPS I p.Pro533Arg ；由于错义突变导致酶蛋白不稳定但仍有部分活性，GAG贮积速度和严重程度较缓；

IDS KO小鼠：MPS II型，全身性GAG（硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素）储积；中枢神经系统受累（学习记忆缺陷，脑内GAG水平升高）；内脏器官病变。

IDS R468W/Q 点突变小鼠：对应MPS II p.Arg468Trp/Gln，全身性GAG贮积（以HS和DS为主），尤其影响内脏器官；中枢神经系统严重受累。

四、助力基因治疗

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参考资料：
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