关注罕见 | 第一期：非综合征性耳聋（Non-Syndromic Deafness）

非综合性征耳聋

耳聋是最常见的出生缺陷性疾病，世界范围内听力损失在新生儿中发病率为1.86‰，目前公认60％以上耳聋由遗传因素所致。遗传性耳聋可分为两种:一种为综合征性耳聋(Syndromic Hearing Loss，SHL)，另一种为非综合征性耳聋(Non-Syndromic Hearing Loss，NSHL)，是遗传性耳聋中最常见的形式，占所有遗传性耳聋病例的约70%。

非综合征性耳聋主要影响耳蜗或听觉神经的功能，而不伴随其他组织器官的病变。临床表现主要为感音神经性耳聋，患者可能在出生时就表现出听力障碍，也可能在儿童或成年后逐渐出现听力下降。

非综合征性耳聋的发病机制复杂，涉及多种基因突变如mtDNA12 SrRNA、SLC26A4、GJB2、GJB3、GJB6等，且遗传方式多样，包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X染色体连锁遗传和线粒体遗传。已知的非综合征型耳聋的相关基因根据功能可分为：

(1)细胞骨架蛋白编码基因：肌动蛋白和肌球蛋白是影响静纤毛结构和功能的重要蛋白质，与之相关的基因如ACTG1、MYO7A等的突变可影响肌动蛋白的结构、影响肌球蛋白水解ATP提供能量沿肌动蛋白丝滑动，进而影响纤毛运动；

(2)细胞间连接蛋白编码基因：内耳细胞间连接对于维持内外淋巴液离子及电压平衡起着重要的作用，缝隙连接蛋白基因GJB2、GJB6等发生突变可引起钾离子循环障碍，使耳蜗内电位降低或消失，最终导致毛细胞死亡；

研究报道，GJB2基因突变约占非综合征型耳聋的10%-25%。该基因编码的连接蛋白26（Connexin26）在耳蜗支持细胞中表达，负责细胞间的信号传递。我国常见的GJB2基因突变类型有:c.235delC、c.299-300delAT、c.176-191del16、c.109G>A等。

(3)离子通道蛋白编码基因：与听力损失相关的离子通道蛋白编码基因包括SLC26A4、TMC1等，对于维持内耳内外淋巴液离子及电压的稳定具有重要的作用；

(4)细胞外基质蛋白编码基因：如TECTA基因编码盖膜蛋白，是盖膜的重要组成蛋白；

(5)毛细胞突触功能蛋白：OTOF基因突变因影响毛细胞突触结合蛋白的正常功能，导致听神经病；Otoferlin蛋白由OTOF基因编码，是耳蜗带状突触处的特异性钙离子结合蛋白，其作为钙浓度传感器发挥作用，驱动囊泡胞吐释放、融合以及带状突触活性区囊泡的补充。OTOF基因突变导致常染色体隐性耳聋DFNB9，患者常表现为语前聋，中度至重度听力损失，部分患者表现出温度敏感性。

SLC17A8基因编码Vglut3蛋白，介导内毛细胞带状突触摄取谷氨酸囊泡，对听觉通路的发育及编码功能有着重要作用，突变导致突触间隙谷氨酸水平过低，动作电位难以产生，无法传递听觉信号，引起常染色体显性遗传非综合征型耳聋DFNA25，临床表现为渐进性高频耳聋。

(6)转录因子编码基因：如POU3F4及POU4F3，编码两个POU结构域转录家族蛋白，在内耳发育过程中起着重要的作用。此外，还有与纤毛功能和细胞稳态功能相关的诸多基因，以及编码线粒体12SrRNA、miRNA96等与内耳功能密切相关的RNA产物的12SrRNA、MIR96等基因。

基因治疗技术的快速发展为罕见病的治疗带来了新的曙光。基因治疗通过修复或替换缺陷基因，直接针对疾病的遗传根源进行干预。进行基因治疗的策略主要有三种：基因替代、基因抑制和基因编辑。重要的是，根据其致病机制，不同的策略适用于不同的单基因疾病。随着基因操控工具的不断迭代更新，近年来遗传性耳聋的基因治疗取得了令人瞩目的进展。

在临床前研究中，超过40项研究利用基因治疗策略成功纠正了20余个致聋基因相关动物模型的听力。全球已有三项遗传性耳聋的基因治疗临床试验被批准，其中包括复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的舒易来教授团队主导的项目，该项目率先完成了全球首例OTOF遗传性耳聋患者的体内给药。这些进展为非综合征性耳聋的治疗带来了新的希望，未来基因治疗有望成为非综合征性耳聋的有效治疗手段。

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类耳聋模型小鼠，如Otof-/-小鼠、Vglut3敲除小鼠、Tmc1基因突变小鼠等，欢迎各位老师来咨询！

参考文献：

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