关注罕见 | 第五期：亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease）

亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease，HD）

亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease，HD）是一种罕见的神经系统退行性疾病，主要表现为进行性加重的舞蹈样动作、精神障碍和认知功能下降。该病以常染色体显性遗传方式传递，病理特征为尾状核及其他深部核团和大脑皮层的神经元变性，导致纹状体萎缩。其发病率在不同地区差异显著，欧洲（5.65/100000）和北美洲（7.43/100000）高于亚洲（0.99/100000）。患者多在35至50岁发病，平均生存期约10至20年。

亨廷顿舞蹈症由4号染色体上亨廷顿蛋白基因（HTT）的第一个外显子显性突变所致，具体表现为谷氨酰胺（CAG）三核苷酸序列重复扩增超过35次，导致编码的多聚谷氨酰胺（polyQ）链异常延长，形成突变的亨廷顿蛋白（mHTT）。mHTT在神经元内异常积累，形成包涵体，干扰细胞功能，最终致神经元死亡。研究发现，CAG重复次数越多，发病年龄越早，病情也越严重。

图源：pubmed

三、基因治疗

反义寡核苷酸（ASO）疗法：通过特异性结合mRNA，阻止突变亨廷顿蛋白（mHTT）的合成。最新研究发现，DNA错配修复蛋白MSH3会驱动体细胞CAG重复扩增。靶向MSH3的ASO在诱导多能干细胞（iPSC）衍生的纹状体神经元中，可有效减少CAG重复扩增，且安全性良好。

基因编辑技术：可直接对HTT基因进行编辑，修复突变。暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院团队首次将基因编辑系统应用于亨廷顿舞蹈症大动物模型（猪模型）的治疗，成功高效敲低了HTT mRNA。在亨廷顿舞蹈症140Q-KI小鼠模型中，该技术减轻了神经胶质增生，改善了运动功能障碍。

此外，上海交通大学蔡宇伽团队联合复旦大学和阿斯利康研发了名为RIDE（Ribonucleoprotein delivery）的新型基因编辑递送工具。该技术利用类病毒颗粒（VLPs）递送核糖核蛋白（RNP），实现神经元细胞特异性的基因编辑。在亨廷顿舞蹈症小鼠模型中，通过敲除CAG重复序列，显著降低了突变亨廷顿蛋白的表达，改善了疾病症状。

RNA干扰技术：RNA干扰(RNAi)利用小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)特异性降解靶mRNA。人工设计的miRNA可特异性靶向HTT mRNA。在转基因羊模型中，人工miRNA显著降低了全纹状体中的人突变亨廷顿蛋白水平。

四、小鼠模型

HTT N端基因编辑模型：携带人类HTT基因5'端的一小部分，包括含有CAG重复区的exon 1。

R6/1小鼠：含115个CAG重复序列，发病较慢，22~26周出现神经系统症状，38~40周进入终末期，主要表现为运动障碍、体重减轻和纹状体变性。

R6/2小鼠：含145个CAG重复序列，发病早且进展快，5~6周出现运动功能障碍、体重减轻和纹状体体积缩小，12~14周进入终末期，是应用最广泛的模型之一。

HTT全长基因编辑模型：通过酵母或细菌人工染色体（YAC或BAC）表达人源的全长突变HTT蛋白。

YAC128小鼠：含128个CAG重复序列，3月龄多动，随后出现运动障碍，12月龄运动不足，能模拟缓慢进展的HD。

BACHD小鼠：含97个混合CAA-CAG重复序列，表现出进行性运动缺陷、神经元突触功能障碍和纹状体萎缩，适合临床前研究。

BAC226Q小鼠：携带226个混合CAG-CAA重复序列，并含有内源性人类HTT的启动子和调控元件，表现出运动缺陷、纹状体萎缩死亡、寿命缩短的表型，较BACHD症状更准确、发病更早，运动缺陷表现为头部和身体突然的抽搐和扭曲，类似于HD患者的舞蹈样运动。

基因敲入模型：将小鼠的Htt基因exon 1替换为人HTT的CAG重复序列。

zQ175小鼠：源自CAG140小鼠模型CAG重复序列的自发扩增，2~4月龄出现运动障碍和体重减轻，10~12月龄出现纹状体依赖性认知缺陷。

HdhQ150小鼠：70周龄开始出现明显的运动障碍和体重减轻，100周龄出现纹状体神经元数量减少，因其神经元功能衰退时间较长，有助于研究HD早期神经元变性的机制。

CAG140小鼠：含有140个CAG重复序列,这些小鼠在4~5周出现活动增加，随后在18~20周活动减少，1岁出现步态异常，且长期识别记忆受损,嗅觉系统在HD早期出现明显异常。

四、助力基因治疗

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类HD模型小鼠，如R6/1小鼠、R6/2小鼠、YAC128小鼠、BACHD小鼠、BAC226Q小鼠、zQ175小鼠、HdhQ150小鼠、CAG140小鼠等，欢迎各位老师来咨询！

参考资料

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