早老症-Hutchinson-Gilford progeria syndrome

早衰症是一类表现为身体多个系统的加速衰老的遗传性疾病。根据不同的致病基因，早衰症可分为多种类型。一些类型是由于编码DNA修复蛋白的基因突变引起的，如成人早衰症（Werner syndrome, WS）、Bloom综合征（BS）和Cockayne综合征（CS）；另一些则与编码核纤层蛋白（lamin）或其加工酶的基因突变有关，如儿童早衰症即早老症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS）和限制性皮肤病（restrictive dermopathy, RD）。其中，HGPS是目前研究最深入、最具代表性的早衰综合征之一，也是衰老研究领域的热点模型。
 

早衰症是一类表现为身体多个系统的加速衰老的遗传性疾病。根据不同的致病基因，早衰症可分为多种类型。一些类型是由于编码DNA修复蛋白的基因突变引起的，如成人早衰症（Werner syndrome, WS）、Bloom综合征（BS）和Cockayne综合征（CS）；另一些则与编码核纤层蛋白（lamin）或其加工酶的基因突变有关，如儿童早衰症即早老症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS）和限制性皮肤病（restrictive dermopathy, RD）。其中，HGPS是目前研究最深入、最具代表性的早衰综合征之一，也是衰老研究领域的热点模型。

早老症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome ，HGPS）是一种由Lmna基因点突变引起的罕见遗传病，全球发病率约为每400万至800万名新生儿中1例。

患儿出生时正常，但在出生后很快就表现出许多特殊的临床症状，如严重的生长迟缓、全身脱发、皮下脂肪及骨骼肌的丢失、皮肤皱缩、关节僵硬、骨密度降低和视力丧失等。随着年龄的增长，患者会患有动脉粥样硬化、骨骼畸形和心血管疾病，平均死亡年龄为14.6岁，死于中风、心肌梗塞、心力衰竭或动脉粥样硬化（心血管疾病）。
 

图源pubmed
 

二、发病机制
 

HGPS是由Lmna 基因第1824位的碱基发生了由胞嘧啶C变为胸腺嘧啶T的点突变 (C1824T) 起。该突变位于基因第11号外显子，激活了一个隐蔽的剪接位点，导致mRNA前体剪接异常，产生缺失150个碱基的异常转录本。

该转录本编码一种截短的lamin A蛋白，称为progerin。progerin在细胞核内不断积累，破坏核膜结构，导致核形态异常和机械稳定性下降。同时，它还干扰染色质重塑和组蛋白修饰，造成基因表达调控紊乱。此外，progerin激活p53信号通路，引发细胞周期阻滞和凋亡，并诱导基因组不稳定性。这些细胞层面的异常最终导致组织功能衰退和系统性早衰表现。
 

图源生物化学与生物物理进展
 

反义寡核苷酸（ASO）治疗：反义寡核苷酸（ASO）治疗通过结合特定的核苷酸序列来抑制mRNA的翻译，阻断致病的Lmna剪接，从而抑制progerin的表达。在LmnaG609G/G609G早衰小鼠中，ASO治疗显著减少了progerin水平，改善了组织病理变化，并显著延长了小鼠寿命。

腺嘌呤碱基编辑（ABE）治疗：腺嘌呤碱基编辑器（ABEs）可以在不引起DNA双链断裂的情况下，将A·T碱基对转换为G·C碱基对，从而精确校正突变。在HGPS中，ABE治疗可以纠正导致progerin产生的LMNA基因突变，恢复正常的RNA剪接，减少progerin水平。在小鼠模型中，ABE治疗显著改善了血管健康，延长了寿命（从215天延长到510天），并提高了整体活力。

基因编辑治疗：基因编辑技术直接修复Lmna突变，有望从根本上阻断progerin的生成。研究表明，纠正单点突变即可显著改善HGPS小鼠的心血管功能和整体生存状况。

端粒酶治疗：最新研究表明，增加端粒蛋白复合物TRF1的表达，并间歇性诱导Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4（OSKM）四种重编程因子，可有效逆转小鼠的衰老表征，并延长寿命约30%。这种治疗未显著增加肿瘤发生率，表明在成年或老年个体中使用AAV载体递送端粒酶是安全可行的。


三、小鼠模型
 

1、LaminA 1827C>T小鼠（Lamin A 早衰小鼠）：早衰小鼠模型的构建是根据LaminA基因发生点突变引起外显子11隐蔽剪切位点(G608G:GGC→GGT)激活，导致核纤层蛋白A前体(prelamin A)肽链羧基末端50个氨基酸残基被切除，该被截短的prelamin A被称为早老蛋白(progerin)。progerin 保留了CXXA结构域，而缺失ZMPSTE 24酶切位点，导致羧基末端不能被剪切，暴露在外的法尼基半胱氨酸甲酯一直存在。随着时间的推移，progerin蓄积会导致一系列细胞缺陷和功能障碍，最终造成细胞和组织器官的衰老。

明迅生物通过基因打靶将LaminA突变位点引入到小鼠中，使小鼠LaminA基因第1827位的核苷酸由胞嘧啶脱氧核苷酸突变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸，从而得到一种衰老小鼠模型。杂合子和纯合子突变小鼠表现出明显的加速性衰老症状，并且出现了脱发，骨骼异常，运动能力受限，生长迟缓，体型短小，脂营养不良，组织器官纤维化，慢性炎症，血管硬化等多种衰老疾病的症状。该衰老小鼠模型具有生命周期短，衰老症状显著等优势，可用于衰老相关疾病的机制研究和药物研发，是公认能模仿人早年衰老综合症的小鼠模型。

2、Zmpste24⁻/⁻ 小鼠：Zmpste24是一种锌金属蛋白酶，负责将核纤层蛋白A（lamin A）的前体 prelamin A 加工为成熟的 lamin A。通过敲除Zmpste24金属蛋白酶基因，导致prelamin A在细胞核内积累，引发核结构异常、DNA损伤和细胞衰老，表型与HGPS高度相似，广泛用于研究prelamin A积累对组织功能的影响。

3、HLAS小鼠模型：基于Lmna或其加工酶修饰的层状病变模型，适合研究progerin在组织特异性病理中的作用。

四、明迅生物助力基因治疗
 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物Lamin A早衰小鼠现货供应，亦可根据客户需求定制各类HGPS模型小鼠，如Zmpste24^⁻/⁻ 小鼠、HLAS小鼠等，欢迎各位老师来咨询！


参考文献：              

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[2]https://www.msdmanuals.cn/professional/pediatrics/miscellaneous-disorders-in-infants-and-children/progeria

[3]曾涛,刘新光,周中军.早老症(HGPS)的发病机制与治疗策略[J].生物化学与生物物理进展,2007,34(7):687-694

[4]Gordon LB, Brown WT, Collins FS. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. 2003 Dec 12 [updated 2025 Mar 13]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. PMID: 20301300.®

[5]Arun A, Nath AR, Thankachan B, Unnikrishnan MK. Hutchinson-Gilford progeria syndrome: unraveling the genetic basis, symptoms, and advancements in therapeutic approaches. Ther Adv Rare Dis. 2024 Dec 16;5:26330040241305144. doi: 10.1177/26330040241305144. PMID: 39691184; PMCID: PMC11650505.

[6]Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, Tejera AM, Ayuso E, Bosch F, Blasco MA. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012 Aug;4(8):691-704. doi: 10.1002/emmm.201200245 . Epub 2012 May 15. PMID: 22585399; PMCID: PMC3494070.

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