图源：pubmed

基因突变

 

在欧洲，C9orf72基因突变是家族性ALS最常见的致病基因，占30%~40%。该基因突变通过产生异常RNA聚集物和二肽重复蛋白（DPRs）发挥神经毒性作用。
 

 

 

在亚洲，SOD1基因突变是最常见的致病基因，占家族性ALS的20%和散发性ALS的2%；其次为FUS、C9orf72、TARDBP。SOD1基因突变导致超氧化物歧化酶（SOD）结构异常，形成错误折叠的聚集体，引发氧化应激和线粒体功能障碍。

 

TARDBP基因编码TAR DNA结合蛋白43（TDP-43），在维持mRNA稳定、蛋白质翻译和细胞核质转运中发挥重要作用。TDP-43蛋白功能丧失或过表达均可导致运动神经元功能异常。

 

蛋白稳态失衡

蛋白稳态失衡肌萎缩侧索硬化症相关致病基因变异可导致蛋白质错误折叠、异常聚集或降解受损，引起蛋白质异常聚集并产生神经毒性作用，最终导致运动神经元变性坏死。

谷氨酸兴奋性毒性

谷氨酸是中枢神经系统 （CNS）中的主要兴奋性神经递质，在突触前末端合成并扩散穿过突触间隙，激活特定的突触后受体并触发动作电位。谷氨酸受体的过度或长时间激活会导致相关神经元的退化并最终死亡。

氧化应激

SOD1基因突变导致抗氧化酶活性改变，细胞内氧化与抗氧化系统失衡，自由基攻击神经元细胞膜、蛋白质和DNA，导致细胞损伤。

此外，线粒体功能障碍、轴突运输异常、神经炎症反应和神经营养因子缺乏等机制也参与ALS的发病过程。

二、基因治疗

反义寡核苷酸（ASO）技术：ASO是短链合成DNA分子，可与特定mRNA结合，通过RNase H介导的降解机制降低目标mRNA水平。在ALS治疗中，ASO被设计靶向突变SOD1 mRNA，减少毒性蛋白的产生。例如，Tofersen已获批用于治疗SOD1突变的ALS患者，通过鞘内注射减少毒性蛋白。Jacifusen（靶向FUS突变）在临床试验中也显示出一定的疗效。
 

图源：CellPress

 

AAV基因治疗：SNUG01（靶向TRIM72基因）通过AAV9载体递送，具有膜修复、抗氧化等多重机制，覆盖散发性ALS，已获FDA孤儿药资格及临床试验许可；KLTO-202（靶向s-KL蛋白）通过AAV递送基因减轻炎症和氧化应激，延长ALS模型生存期，获FDA孤儿药资格。

基因编辑治疗：基因编辑技术可靶向切除突变SOD1基因。体外实验和动物模型研究均表明，该技术可有效减少突变SOD1表达，且对野生型SOD1影响较小，显示出一定的治疗效果。

三、小鼠模型
 

SOD1G93A小鼠：携带人源SOD1基因（带有G93A点突变），模拟了人类SOD1突变导致的ALS。小鼠通常在3-4个月龄时开始出现症状，表现为后肢无力、震颤和体重下降；症状出现后疾病进展迅速，平均生存期约为120-130天。

SOD1H46R/H48Q小鼠：表现为进行性运动功能障碍，包括体重下降、肌肉无力和瘫痪，平均寿命约为189天或更短。

TDP-43小鼠：表现出运动功能障碍、神经元丢失和异常TDP-43蛋白聚集，模拟人类ALS的关键特征。

FUS小鼠：疾病进展迅速，伴有明显的RNA代谢异常。

C9450C小鼠：表达450个重复序列，用于研究自噬缺陷与DPR积累的关系。

C9orf72 DPR-KI小鼠：表现出运动神经元丢失、皮层过度兴奋、行为缺陷（如焦虑样行为）及C9orf72蛋白表达降低。

四、助力基因治疗

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类ALS模型小鼠，如SOD1G93A小鼠、SOD1H46R/H48Q小鼠、TDP-43小鼠、FUS小鼠、C9450C小鼠、C9orf72 DPR-KI小鼠，欢迎各位老师来咨询！

 

参考资料              

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[2]蔡青、李梦雅、李桂凤、李启芳. 肌萎缩侧索硬化症的免疫机制研究进展.现代免疫学。2023, 43(2): 169-174

赵倩倩,李宛真,唐北沙,等. 肌萎缩侧索硬化症遗传学机制研究进展[J]. 中国现代神经疾病杂志,2023,23(3):264-269. DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2023.03.017.

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