全球流行病学数据显示，戈谢病的新生儿标化发病率为0.39-5.80/10万，患病率为0.70-1.75/10万，但在不同种族和地区间存在显著差异。

根据是否累及神经系统及进展速度，戈谢病分为三种类型：Ⅰ型（非神经病变型）、Ⅱ型（急性神经病变型）和Ⅲ型（慢性或亚急性神经病变型）。其中，Ⅰ型最为常见，占90%以上，主要表现为肝脾肿大、血细胞减少和骨病变，但无原发性神经系统症状；Ⅱ型最为罕见且病情最为严重，患儿通常在1岁内发病，神经系统退化迅速，常于3岁前死亡；Ⅲ型则表现为渐进性神经功能损害。

戈谢病的根本病因在于GBA1基因突变，导致葡萄糖脑苷脂酶（GBA）活性缺陷。正常情况下，GBA负责将葡萄糖神经酰胺水解为葡萄糖和神经酰胺。当GBA活性降低或缺失时，葡萄糖神经酰胺无法被水解，逐渐在巨噬细胞的溶酶体中积累，形成“戈谢细胞”。这些细胞在肝、脾、骨髓等器官中大量聚集，导致器官肿大、功能障碍。
 

图源：pubmed

近年来的研究还发现，GBA功能异常不仅影响溶酶体代谢，还会通过内质网应激、线粒体功能障碍和自噬异常等途径，进一步引发多器官损伤。在神经系统中，α-突触核蛋白的异常聚集与戈谢病相关的帕金森病发生密切相关；在骨骼系统中，成骨细胞分化障碍和破骨细胞活化失衡则导致骨病。

图源：pubmed
 

二、基因治疗
 

AAV介导的基因治疗：研究团队采用不同血清型的AAV载体(如AAV9、AAVrh10等)，通过静脉或脑脊液途径给药，发现这些载体能够有效转导肝脏和中枢神经系统。2019年发表的一项研究显示，AAV9-GBA静脉注射能够显著降低戈谢病小鼠模型内脏和大脑中的葡萄糖脑苷脂和Lyso-GL-1水平，改善神经炎症和神经元损伤，治疗后的动物运动功能和认知能力也明显改善。 

造血干细胞基因治疗：从患者体内采集造血干细胞，在体外通过LV载体导入功能性GBA基因，再将这些基因修饰的干细胞回输到患者体内。这些工程化干细胞能够在骨髓中定植，并分化为各种血细胞，持续释放具有活性的酶蛋白到血液循环中。

三、小鼠模型
 

Gba1 KO小鼠：表现出严重的神经病变和内脏器官病变，早期机制研究的基础模型；

Gba1 D409V/D409V小鼠：模拟人类戈谢病中的 GCase 活性部分缺失，表现出明显的神经病理特征，包括脑内糖鞘脂（如 GlcCer 和 GlcSph）的积累；

4L/PS-NA 小鼠：Gba1 V394L 突变，并同时敲除 prosaposin 基因，导致严重的神经病变和运动功能障碍；

Mx1-Cre+Gba1flox/null敲除小鼠: 表现为内脏症状（脾肿大、贫血、高糖鞘脂积累），但无中枢神经系统（CNS）受累，寿命正常，模拟非神经病变型GD（GD1）;

K14-lnl小鼠：通过角蛋白14（K14）启动子保留皮肤Gba1表达，出现快速神经退行性变（2周内死亡），模拟GD2；

Nestin-Cre+ Gba1flox/flox 小鼠：特异性敲除神经元和神经胶质细胞中的Gba1，导致运动障碍（步态异常、肢体僵硬），但小胶质细胞中GCase活性保留；

UBC-CreERT2+ Gba1flox/flox小鼠：体重减轻，运动功能障碍（包括步态异常和颈部过度伸展）和癫痫发作，并在诱导后7天内死亡;

四、助力基因治疗
 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类戈谢病小鼠模型如 Gba1 KO小鼠、Gba1 D409V/D409V小鼠、4L/PS-NA 小鼠、Mx1-Cre+Gba1^flox/null敲除小鼠、K14-lnl小鼠、Nestin-Cre+ Gba1^flox/flox 小鼠、UBC-CreERT2+ Gba1^flox/flox小鼠等，欢迎各位老师来咨询！

[1]Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C, Levade T, Astudillo L, Serratrice J, Brassier A, Rose C, Billette de Villemeur T, Berger MG. A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments. Int J Mol Sci. 2017 Feb 17;18(2):441. doi: 10.3390/ijms18020441IF: 4.9 Q1 . PMID: 28218669IF: 

[2]Geard, A.F.; Massaro, G.; Hughes, M.P.; Arbuthnot, P.; Waddington, S.N.; Rahim, A.A. Generation and Treatment of a Novel Severe Model of Visceral Gaucher Disease by Genetic Therapy. Pharmaceutics 2025, 17, 650. 

[3]段彦龙. 戈谢病Ⅲ型诊疗进展 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(3) : 329-333. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20220802-00568

[4]Kulkarni A, Chen T, Sidransky E, Han TU. Advancements in Viral Gene Therapy for Gaucher Disease. Genes (Basel). 2024 Mar 15;15(3):364. doi: 10.3390/genes15030364. PMID: 38540423; PMCID: PMC10970163.

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