关注罕见|第八期：脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy）

脊髓性肌萎缩症（SMA）

每年的8月7日是国际脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy ，SMA）关爱日。

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉病，主要由存活运动神经元1（SMN1）基因失活突变引起，导致脊髓前角运动神经元变性，进而引发四肢近端进行性肌无力和肌萎缩。这种疾病不仅影响患者的运动能力，还可能累及呼吸、消化及骨骼等多个系统。

SMA的发病率为1/6000至1/10000活产婴儿，是婴幼儿死亡的主要遗传性原因之一。根据发病年龄和临床表现，SMA分为I至IV型，其中I型最为严重，通常导致婴儿在2岁前死亡。

SMA的发病机制主要与运动神经元存活基因1（SMN1）基因突变或缺失有关。SMN1基因位于5号染色体长臂13.2区(5q13.2)，编码的SMN蛋白在细胞内广泛表达，参与多种细胞过程，包括小核糖核蛋白（snRNP）的组装。由于基因突变或缺失，SMN蛋白的表达量显著降低，导致运动神经元的选择性死亡。此外，人类基因组中还存在一个高度同源的SMN2基因，但由于其转录本中存在一个点突变，导致大部分SMN2转录本缺乏外显子7，产生的SMNΔ7蛋白不稳定且功能受损。SMN2基因的拷贝数与SMA的严重程度呈负相关。

图源：pubmed

二、基因治疗

SMN1基因替代疗法：通过病毒载体（如AAV9）将正常的SMN1基因导入患者体内，以恢复SMN蛋白的表达。AAV9已被证明在新生SMA小鼠中全身递送或通过脑室内（ICV）递送时，可以有效转导运动神经元并导致表型纠正。北京锦篮基因科技有限公司自主研发的GC101腺相关病毒注射液采用鞘内注射方式一次性给药，使SMN1基因在运动神经元细胞表达，单剂量GC101基因疗法治疗II型和III型SMA表现出显著疗效。

SMN2基因修饰疗法：通过反义寡核苷酸（ASO）调节SMN2剪接来提高 SMN 水平， ASO旨在与特定剪接调节序列进行碱基配对，促进外显子7的包含并恢复SMN表达。在SMA中，一个最佳靶点是位于SMN2内含子7中的内含子剪接沉默元件（ISS-N1），阻断该元件可以显著提高SMN蛋白的稳定性和功能。

三、小鼠模型

SMN2小鼠：敲除小鼠SMN基因插入人源SMN2基因，表现出快速进展的神经肌肉退化，严重的运动功能障碍；在出生后第7天（P7）之前死亡，因此通常被称为“重度”模型。

SMN^Δ7小鼠：SMN2双拷贝背景下引入SMNΔ7基因（SMN^−/− ; SMN2^+/+ ; SMN^Δ7+/+），寿命略有延长（约14天），表现出严重的神经肌肉症状，更接近人类SMA患者的分子病理特征。

SMN^2B/−小鼠：在外显子7剪接增强子区引入三个核苷酸突变，表达中等水平SMN蛋白。表现出更清晰的神经肌肉表型，较长的生存期，用于研究轻度SMA的病理机制。

SMN^F7/Δ7; NSE-Cre+小鼠：神经元特异性敲除，寿命25-31天。

SMN^F7/Δ7; HSA-Cre+小鼠：骨骼肌特异性敲除，寿命33天。

四、助力基因治疗

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类SMA模型小鼠，如SMN2小鼠、SMN^Δ7小鼠、SMN^2B/−小鼠、SMN^F7/Δ7; NSE-Cre+小鼠、SMN^F7/Δ7; HSA-Cre+小鼠等，欢迎各位老师来咨询！

参考资料：

[1]黄文琛,瞿宇晋.脊髓性肌萎缩症治疗研究进展[J].国际儿科学杂志，2024,51（02）：119-123.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2024.02.012

[2]Van Alstyne M, Pellizzoni L. Advances in modeling and treating spinal muscular atrophy. Curr Opin Neurol. 2016 Oct;29(5):549-56. doi: 10.1097/WCO.0000000000000368. PMID: 27472505; PMCID: PMC5074385.

[3]https://kfqgw.beijing.gov.cn/cxyzkfq/kjcgzhczq/kjzc/202504/t20250421_4070355.html

[4]Sleigh JN, Gillingwater TH, Talbot K. The contribution of mouse models to understanding the pathogenesis of spinal muscular atrophy. Dis Model Mech. 2011 Jul;4(4):457-67. doi: 10.1242/dmm.007245. PMID: 21708901; PMCID: PMC3124050.

特别声明：本文来自明迅生物公众号，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在公众号后台留言联系我们。其他合作需求，请联系sales@mingceler.com。

免责声明：部分素材源于网络，如有侵权，联系删除，本文仅作信息交流之目的，亦不是提供治疗方案，文中观点不代表明迅生物立场，亦不代表明迅生物支持或反对文中观点。