肺囊性纤维化（Pulmonary Cystic Fibrosis）

肺囊性纤维化（Pulmonary Cystic Fibrosis，简称 CF）是一种罕见的遗传性疾病，主要由于第七对染色体长臂上的 CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）基因缺陷引起。这种基因缺陷导致呼吸道、胰腺、肠胃道和汗腺等外分泌腺体器官的功能异常。

CFTR基因缺陷使腺体的上皮细胞无法正常分泌氯离子，同时导致钠离子和水分的再吸收异常增加。这使得分泌物中的水分减少，变得黏稠，难以排出体外。黏稠的分泌物容易滞留在呼吸道中，为细菌滋生提供了温床，从而增加感染和炎症的风险。患者常因反复呼吸道感染而饱受折磨，肺部疾病的恶化通常是导致患者死亡的主要原因。

根据统计数据，全球CF的发病率约为1/3500至1/5000新生儿，而在我国，CF的发病率约为1/64,000。迄今为止，我国仅报道了约200例CF患者。
 

图源：pubmed

CF是一种常染色体隐性遗传病，其核心病因是CFTR基因突变。CFTR基因位于7号染色体长臂3区1带，全长约250 kb，包含27个外显子，编码一种氯离子通道蛋白。该蛋白负责调节上皮细胞表面的氯离子和水的转运。目前已发现约2000种CFTR基因突变，包括错义突变（39%）、移码突变（16%）、剪切突变（11%）、无义突变（8%）和大片段缺失或插入（2%）。
 

图源：pubmed

 

根据对CFTR功能的影响机制，CFTR基因突变可分为6类，其中：

Ⅱ类突变：II类错义突变（如del F508、del I507、N1303K、S541I、S549R）是CF患者中最常见的。其中，del F508是最为常见的突变，它导致蛋白质折叠错误，在内质网中被降解，无法运输至细胞表面，从而严重影响CFTR功能。

Ⅲ类突变：III类错义突变（如G551D、G1224E、S1255P）破坏了CFTR通道的门控功能，使其无法正常开启。

Ⅳ类突变：R117H、R334W、R347P等突变减少了氯离子通过开放的CFTR通道的传输，降低了CFTR通道对氯离子和碳酸氢盐的传导性。

二、基因治疗
 

1.CFTR调节剂：如三联疗法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor），通过修复del F508等突变导致的CFTR蛋白功能缺陷，覆盖约90%的患者。

2、基因编辑：2024年，德克萨斯大学团队在《Science》杂志上发表了一项研究，通过肺靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送基因编辑技术，成功编辑了肺干细胞中的CFTR突变（如R553X），效果持续22个月（相当于小鼠终生）。单次静脉注射即可实现长期基因修复，尤其适合现有药物无效的罕见突变患者。

3、mRNA疗法：Vertex Pharmaceuticals与Moderna合作研发的mRNA疗法VX-522通过脂质纳米颗粒（LNP）递送CFTR mRNA，使其在气道中的靶细胞中表达功能性CFTR蛋白，目前处于1/2期临床试验阶段。

4、反义寡核苷酸（ASO）疗法：如SPL84，针对特定剪接突变修复CFTR mRNA，或抑制上皮钠通道（ENaC）的过度活跃。

5、基因替代疗法：如AAV载体递送正常CFTR基因拷贝，适用于CFTR蛋白完全缺失的罕见突变患者。

三、小鼠模型

 

CFTR敲除肺囊性纤维化小鼠：将小鼠囊性纤维化跨膜化电导调节子(CFTR)进行敲除，成功模拟人类遗传疾病囊性纤维化(CF)，具体表现为呼吸道及肠道黏膜上皮器官分泌异常，黏膜增厚及黏液粘稠，是肺纤维化新型冠状病毒重症患者的病理研究、药物开发的必要动物模型。

CFTR^tm1UNC小鼠：外显子10替换（S489X突变），严重肠道并发症（肠梗阻、黏液阻塞）、胰腺轻度病变、胆囊扩张/破裂、肺部感染易感性增加；

CFTR^tm1BAY小鼠：外显子3插入重复，肠道黏液分泌缺陷、生长迟缓、隐窝扩张；

CFTR^tm1EUR小鼠：ΔF508（II类突变），非致死性肠道异常，鼻上皮钠离子超吸收，无胰腺病变；

CFTR^tm1G551D小鼠：G551D（III类突变），轻度肠道梗阻，胆囊异常，无自发性肺部疾病；

G542X小鼠：携带I类无义突变（G542X），CFTR蛋白完全缺失；

CFTR^tm2HGU小鼠：G480C（II类突变），肠道黏液分泌轻度异常，鼻上皮电生理缺陷；

β-ENaC小鼠：过表达ENaC β亚基，导致钠超吸收和黏液脱水，模拟CF肺部黏液阻塞和炎症；


四、助力基因治疗
 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类CF模型小鼠，如CFTR敲除肺囊性纤维化小鼠、CFTR^tm1UNC小鼠、CFTR^tm1BAY小鼠、CFTR^tm1EUR小鼠、CFTR^tm1G551D小鼠、G542X小鼠、CFTR^tm2HGU小鼠、β-ENaC小鼠等，欢迎各位老师来咨询!
 

参考资料：               

[1]https://raredisease.cn/Encyclopedia/Info/22010

[2]Lomunova MA, Gershovich PM. Gene Therapy for Cystic Fibrosis: Recent Advances and Future Prospects. Acta Naturae. 2023 Apr-Jun;15(2):20-31. doi: 10.32607/actanaturae.11708. PMID: 37538805; PMCID: PMC10395777.

[3]Lavelle GM, White MM, Browne N, McElvaney NG, Reeves EP. Animal Models of Cystic Fibrosis Pathology: Phenotypic Parallels and Divergences. Biomed Res Int. 2016;2016:5258727. doi: 10.1155/2016/5258727. Epub 2016 Jun 1. PMID: 27340661; PMCID: PMC4908263.

[4]http://www.lnppa.com/ViewNews.Asp?id=2423

[5]https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2010.08.012

[6]Yehui Sun et al.In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice.Science384,1196-1202(2024).DOI:10.1126/science.adk9428

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