白化病的发病机制主要与黑色素合成过程中的关键酶——酪氨酸酶的缺陷有关。酪氨酸酶是黑色素合成的起始酶，它能够催化酪氨酸转化为多巴，进而合成黑色素。当酪氨酸酶基因发生突变时，酪氨酸酶的活性降低或完全丧失，导致黑色素合成受阻，从而引发白化病。

根据临床表现，白化病主要分为两大类：

1、眼皮肤白化病（Oculocutaneous Albinism，OCA）：占白化病患者的90%，是白化病最常见的类型。这类患者的皮肤、毛发和眼睛均缺乏色素。

OCA目前已经鉴定出七种不同的非综合征隐性OCA形式：

OCA1：编码酪氨酸酶的基因（TYR）突变。

OCA2：与OCA2基因（以前称为P基因）突变相关。

OCA3：携带酪氨酸酶相关蛋白1基因（TYRP1）突变。

OCA4： 编码溶质载体家族45的基因突变，成员2（SLC45A2，以前称为MATP）。

OCA5：映射到4q24，但尚未鉴定出特定基因。

OCA6：溶质载体家族24，基因SLC24A5的突变。

OCA7：与c10orf11基因突变相关。

一般来说，所有形式的白化病都是直接或间接由于 TYR功能障碍造成的，TYR是黑色素合成的第一步；间接原因包括TYR的异常折叠、TYR对含黑色素细胞器、黑色素体的靶向效率低下和/或黑色素体中TYR功能的生化环境不佳。

 

图源：pubmed

二、基因治疗
 

AAV载体递送正常基因：通过腺相关病毒（AAV）将功能正常的TYR基因导入患者细胞，恢复酪氨酸酶活性。2022年《自然·通讯》研究显示，AAV载体在小鼠模型中成功改善了毛发色素沉积。

基因编辑技术：直接修复突变基因，避免长期依赖外源基因表达。目前已在体外细胞实验中验证可行性。

干细胞治疗：利用基因修饰的诱导多能干细胞（iPSCs）分化为黑色素细胞，移植至患者皮肤或视网膜，有望为白化病患者提供长期的治疗效果。


三、小鼠模型
 

TYR敲除小鼠：完全缺乏酪氨酸酶，表现为全身白化，常用于研究OCA1型白化病。

OCA2敲除小鼠：模拟OCA2型白化病，其黑色素小体pH异常，导致色素合成障碍。

Dct⁻¹小鼠：研究黑色素细胞的发育和黑色素合成。

Tyr^c-2J/c-2J小鼠：携带酪氨酸酶基因的突变（c.G291T，p.R77L），表现为全身白化。

Tyr^c-h/c-h小鼠：携带酪氨酸酶基因的突变（c.A1259G，p.H420R），用于研究酪氨酸酶功能障碍。

Tyrp1 KO小鼠：敲除酪氨酸酶相关蛋白1基因（TYRP1），模拟OCA3型白化病。

Tyrp1^b-J小鼠：c.403T>A突变和Tyrp1中的404delG突变，用于研究OCA3型白化病。

P^un小鼠：研究眼皮肤白化病2型(OCA2)的核心模型，其突变会导致黑色素小体pH调节异常。

Hps1^ep小鼠：表现出血小板功能障碍和肺纤维化等HPS特征性症状。

4L/PS-NA小鼠：结合Gba1 V394L突变和prosaposin敲除，导致严重神经病变型白化病，模拟OCA伴随神经系统症状的罕见亚型。

Hps1^ep/Hps1^ep小鼠：用于研究HPS1基因突变导致的白化病。

Ap3b1^pe/Ap3b1^pe小鼠：用于研究AP3B1基因突变导致的白化病。


四、助力基因治疗
 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

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参考资料             

[1]Tingaud-Sequeira A, Mercier E, Michaud V, Pinson B, Gazova I, Gontier E, Decoeur F, McKie L, Jackson IJ, Arveiler B, Javerzat S. The Dct-/- Mouse Model to Unravel Retinogenesis Misregulation in Patients with Albinism. Genes (Basel). 2022 Jun 27;13(7):1164. doi: 10.3390/genes13071164. PMID: 35885947; PMCID: PMC9324463.

[2] 张颖珍,靳彩虹,李东禄. 白化病临床症状及分子机制研究进展[J]. 国际遗传学杂志,2022,45(1):31-37. DOI:10.3760/cma.j.cn231536-20210722-00096.

[3]Thomas MG, Zippin J, Brooks BP. Oculocutaneous Albinism and Ocular Albinism Overview. 2023 Apr 13. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK590568/

[4]Wu, Y., Wan, X., Zhao, D. et al. AAV-mediated base-editing therapy ameliorates the disease phenotypes in a mouse model of retinitis pigmentosa. Nat Commun 14, 4923 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40655-6

[5]Guttentag SH, Akhtar A, Tao JQ, Atochina E, Rusiniak ME, Swank RT, Bates SR. Defective surfactant secretion in a mouse model of Hermansky-Pudlak syndrome. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005 Jul;33(1):14-21. doi: 10.1165/rcmb.2004-0293OC. Epub 2005 Mar 24. PMID: 15790974; PMCID: PMC2715302.

[6]Gardner JM, Wildenberg SC, Keiper NM, Novak EK, Rusiniak ME, Swank RT, Puri N, Finger JN, Hagiwara N, Lehman AL, Gales TL, Bayer ME, King RA, Brilliant MH. The mouse pale ear (ep) mutation is the homologue of human Hermansky-Pudlak syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Aug 19;94(17):9238-43. doi: 10.1073/pnas.94.17.9238. PMID: 9256466; PMCID: PMC23134.

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