软骨发育不全的发病机制主要与纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因的突变密切相关。研究表明，超过97%的病例是由位于4号染色体短臂上的FGFR3基因跨膜结构域的错义突变（p.G380R）引起的。这种突变导致FGFR3受体过度活化，释放抑制信号，从而抑制软骨内骨化过程，最终导致短肢畸形性身材矮小。

约98%的ACH患者为FGFR3基因c.1138G>A变异，少数为c.1138G>C变异，均导致p.Gly380Arg氨基酸改变。
 

图源：pubmed
 

二、基因治疗
 

病毒载体基因治疗：利用病毒载体将正常的FGFR3基因导入患者体内，以替代突变的基因，从而恢复正常的骨骼生长和发育。该方法仍处于研究和开发阶段。

mRNA疗法：通过mRNA技术，将正常的FGFR3基因的mRNA导入患者体内，使其在细胞内表达正常的FGFR3蛋白。

基因编辑技术：利用基因编辑技术，直接对患者体内的FGFR3基因进行修复或修饰。

RNA干扰 (RNA Interference)：使用shRNA或siRNA等技术靶向并降解突变的FGFR3 mRNA，减少异常蛋白的产生。

靶向抑制异常信号 (Signaling Inhibition)：使用反义寡核苷酸（ASO）或小分子药物等手段，抑制FGFR3下游过度激活的MAPK信号通路。

三、小鼠模型
 

FGFR3-Gly380Arg小鼠：对应人类最常见的G380R突变，模拟了人类软骨发育不全的病理特征，在骨骼发育过程中表现出明显的生长迟缓和骨骼畸形。

FGFR3^−/−小鼠：揭示了FGFR3在正常生理状态下是骨骼生长的负向调控因子。敲除该基因会导致小鼠骨骼过度生长。

FGFR3 Y367^C/+ 小鼠：Y367C在小鼠中常用于研究ACH对颅面骨骼（如下颌骨）的影响。

四、助力基因治疗
 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

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参考资料           

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