肝豆状核变性（Hepatolenticular Degeneration）

肝豆状核变性（Hepatolenticular Degeneration）又称威尔逊病(Wilson Disease，WD)，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ATP7B基因突变引起，导致肝脏、大脑、角膜等器官出现异常铜积累。在临床上，大多数WD患者都是年轻人，其特征是锥体外系症状、肝硬化、角膜K-F环、血清低铜蓝蛋白水平(＜50 mg/L)和24 h高尿铜排泄(＞100 mg/L)。WD患病率为1/30000至1/50000，而在中国，其患病率高于西方国家，发病年龄范围从1岁到72岁。

WD由ATP7B基因突变引起，该基因编码13号染色体长臂上的ATP7B蛋白转运蛋白。ATP7B蛋白是肝细胞表达的一种铜离子转运ATP酶，作用是在肝细胞内铜浓度较低时，其定位于高尔基体并协助合成全铜蓝蛋白；当肝细胞内铜含量升高时，ATP7B蛋白发生重定位，携带铜离子经胆汁排出体外。ATP7B蛋白也同时可以结合细胞内多余的铜，以囊泡形式转移至细胞膜，然后释放至细胞外，达到排泄铜的效果。

 

ATP7B铜转运蛋白的结构示意图  图源：pubmed
 

当ATP7B基因发生突变时，ATP7B蛋白功能受损，导致铜蓝蛋白合成障碍和胆汁排铜减少，造成铜离子在肝脏内蓄积。当肝细胞铜储存能力饱和后，铜离子释放入血，沉积于大脑、角膜、肾脏等肝外器官，引起氧化损伤和器官功能障碍。

 

 

ATP7B基因突变存在明显的种族和地域差异。目前已报道的ATP7B基因突变超过800种，包括错义突变、无义突变、插入/缺失突变和剪切位点突变等。

 

高加索人群：最常见的是p.H1069Q（c.3207C>A）突变，占欧洲人群突变的37%-63%。

 

亚洲人群：常见突变包括p.R778L（c.2333G>T）、p.P992L（c.2975C>T）和p.T935M，等位基因频率分别为28.7%、9.3%和不确定频率。

二、基因治疗
 

基因编辑技术：可修复ATP7B基因突变，恢复铜转运功能。动物模型中已取得初步进展。

 

AAV载体介导的基因疗法：通过腺相关病毒（AAV）将正常ATP7B基因递送至肝脏，临床前试验显示可恢复铜代谢。2024年12月，由上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授发起的MWAV201研究，完成首次肝豆状核变性受试者用药，目前用药过程顺利，未见不良反应。2025年2月6日，北京锦篮基因科技有限公司自主研发的基因治疗药物GC310腺相关病毒注射液，获国家药品监督管理局注册临床试验默示许可。


三、小鼠模型
 

ATP7B^-/-小鼠：通过基因敲除技术使小鼠的ATP7B基因失活，导致肝铜显著积累，从而模拟人类WD的铜代谢紊乱。

 

TX-J小鼠：携带ATP7B基因的点突变（c.2135G>A），导致p.G712D氨基酸替换。这种模型表现出肝铜积累、线粒体异常及炎症反应。

 

R778L点突变小鼠：p.R778L（c.2333G>T）突变，表现出运动协调和认知功能障碍方面的神经功能缺陷，并伴有中枢神经系统中炎症细胞因子的表达增加。

 

H1069Q点突变小鼠：p.H1069Q（c.3207C>A）突变，用于欧洲人群WD突变机制研究和开发靶向治疗。


四、助力基因治疗
 

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

 

明迅生物可根据客户需求定制各类WD小鼠模型，如ATP7B^-/-小鼠、TX-J小鼠、R778L点突变小鼠、H1069Q点突变小鼠，欢迎各位老师来咨询!
 

参考资料：                

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