阿尔兹海默症（Alzheimer's disease）是一种进行性神经系统疾病，通常导致认知功能逐渐下降，包括记忆力丧失、思维能力减弱和行为变化。这种疾病通常与年龄相关，特别是在65岁以上的老年人中更为常见。

在阿尔兹海默症患者的大脑中，Tau蛋白会发生异常的聚积，形成Tau蛋白纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs），Tau蛋白的异常聚积导致了神经元内部的结构紊乱，损害神经元的功能和通信，降低患者记忆和认知功能。科学家一直在寻找各种方法来干预Tau蛋白的异常聚集，以应对阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病。

近期，宾夕法尼亚大学Xiaolu Yang博士团队发现他们发现TRIM11在抑制tau蛋白聚集方面起着重要作用：TRIM11与tau蛋白结合并减少tau蛋白；TRIM11可防止tau蛋白质错误折叠；TRIM11可以分解预先存在的tau聚集体。
 

（A）TRIM11表达与tau病理呈负相关。

（B）TRIM11促进突变体和过量正常tau蛋白的降解，并作为分子伴侣和二聚集酶起作用，从而增强tau溶解度。

（C）TRIM11具有神经保护作用，AAV介导的TRIM11颅内递送可挽救多种小鼠tau蛋白病模型。

 

阿尔茨海默病患者tau 蛋白的神经原纤维缠结（NFT）增加， TRIM11蛋白降低。

为了检查TRIM11在哺乳动物大脑中的作用并评估其治疗潜力，研究人员使用了多种tau病小鼠模型PS19小鼠和3×Tg-AD小鼠。
 

PS19转基因小鼠表达突变的人类微管相关蛋白tau、MAPT，由小鼠朊蛋白 (Prnp)启动子驱动。该转基因体系编码与疾病相关的P301S突变，并包括四个微管结合结构域和一个N末端插入 (4R/1N)。PS19小鼠在混合背景下8月龄时出现神经元损失和脑萎缩，主要发生在海马体，但扩散到其他脑区，包括新皮质和内侧颞叶皮质。

3xTg-AD小鼠：额叶皮层细胞外Aβ在6个月时沉积，12个月时更广泛。6个月时未见tau病变，但12个月时明显。突触功能障碍，包括LTP缺陷，先于斑块和缠结。

TRIM11通过腺相关病毒（AAV）载体局部递送到海马体或通过脑脊液在大脑中全面递送。在这些模型中，TRIM11抑制tau病理和神经炎症，并改善认知和运动能力。

这些数据表明，TRIM11在预防AD病方面起着重要作用。未来，研究人员将探索开发相关基因疗法的可能性，为阻止神经退行性疾病进展带来新希望。
 

明迅生物可根据客户需求，提供针对AD特定靶点的模式小鼠，如TRIM11等。独有的TurboMice技术™可大大缩短小鼠造模周期，且基因改造位点的位置、片段长短及靶点数量的选择性大，无等位基因分离困扰，是目前市场上构建多位点联合表型模型的最优选择。

参考资料：

[1]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/july/protein-identified-as-a-target-for-alzheimers-treatment

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6696

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