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2025.09.11.
法布雷病（Fabry Disease，FD）
法布雷病（Fabry Disease，FD）是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积症，由GLA基因突变引起，导致一系列症状。法布雷病的发病率约为1/100,000。
法布雷病分为经典型和非经典型两类。经典型通常在儿童或青少年时期出现症状，对男性影响更早且更严重，表现为神经性疼痛、肢端麻痹和急性疼痛的发作性“法布雷危象”，后期可能发展为严重的心脏、肾脏和脑血管问题。非经典型症状出现较晚（40-60岁），常见心脏病（心脏肥大、左心室肥大、心肌病、肥厚型心肌病和心肌梗死）和肾脏（终末期肾病）。
法布雷病由位于Xq22.1的GLA基因突变引起，这些突变导致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基的GL-3（Lyso-GL-3）在组织细胞中大量贮积，引起相应的多脏器病变甚至死亡。
GLA基因特定突变如c.337T>C（p.F113L）、p.N215S、p.M296I、p.R301Q、p.G328R和IVS4+919G>A与法布雷病的迟发心脏表型有关。
二、基因治疗
1、腺相关病毒（AAV）载体：利用AAV载体将正常的GLA基因递送至患者体内，以替代或修复突变的GLA基因，有效且安全地将基因传递到肝脏，减少免疫反应和毒性。
2、造血干细胞/祖细胞（HSPC）：使用慢病毒载体将GLA基因导入造血干细胞（HSPC），再将其回输至患者体内，长期改善疾病进展，减少甚至完全避免重新治疗。
3、mRNA治疗：通过递送编码正常α-Gal A的mRNA，使其在患者细胞中翻译成功能性蛋白。
4、基因编辑：利用基因编辑技术删除致病基因组片段，将校正基因插入精确位置和执行碱基对转换。
三、小鼠模型
三、小鼠模型
GLA KO小鼠：敲除GLA基因，从而模拟法布雷病中酶功能缺失导致鞘糖脂（如GL-3）在多器官蓄积的核心病理特征。
G3S/GLA KO小鼠：在GLA KO背景下过表达人源Gb3合酶（G3S），其能显著加速鞘糖脂底物（如GL-3/Gb3）在器官中的蓄积，表现出比单纯GLA KO小鼠更接近人类法布雷病的严重病理表型。
IVS4+919G>A突变小鼠：模拟GLA基因IVS4+919G>A突变的法布雷病，该突变与迟发性心脏表型相关。
四、助力基因治疗
四、助力基因治疗
基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。
明迅生物可根据客户需求定制各类FD小鼠模型，如GLA KO小鼠、G3S/GLA KO小鼠、IVS4+919G>A突变小鼠，欢迎各位老师来咨询!
参考资料：
[1]欧阳彦 , 任红 , 陈楠. 法布里病精准治疗的研究进展[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(4): 298-304. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20220831-00850.[2]Borisch, C., Thum, T., Bär, C. et al. Human in vitro models for Fabry disease: new paths for unravelling disease mechanisms and therapies. J Transl Med 22, 965 (2024). https://doi.org/10.1186/s12967-024-05756-w.[3]Ruangsiriluk, W.; Deshpande, M.; Boukharov, N.; Rajarshi, G.; Mukherji, S.; Yuan, S.; Wiseman, J.; Chen, N.; Park, E.; Cho, H.; et al. Reversing Pathology in an Aggravated Fabry Mouse Model Using Low-Dose Engineered Human Alpha-Galactosidase A AAV Gene Therapy. Biomedicines 2025, 13, 577. https://doi.org/10.3390/biomedicines13030577[4]Sorriento D, Iaccarino G. The Cardiovascular Phenotype in Fabry Disease: New Findings in the Research Field. Int J Mol Sci. 2021 Jan 29;22(3):1331. doi: 10.3390/ijms22031331. PMID: 33572752; PMCID: PMC7865937.[5]Pieroni M, Ciabatti M, Graziani F, Camporeale A, Saletti E, Lillo R, Figliozzi S, Bolognese L. The Heart in Fabry Disease: Mechanisms Beyond Storage and Forthcoming Therapies. Rev Cardiovasc Med. 2022 May 27;23(6):196. doi: 10.31083/j.rcm2306196. PMID: 39077177; PMCID: PMC11273771.
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